Données précliniques

Pharmacologie de sécurité
Chez le chien, des allongements de l'intervalle QT et de l'intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence (QTc) ont été mis en évidence par télémétrie à des concentrations plasmatiques de la substance libre (Cmax) ≥67 ng/ml (environ 4 fois la concentration clinique chez l'être humain sur la base de la Cmax). Des effets cardiovasculaires (diminution de la fréquence cardiaque avec une augmentation correspondante de l'intervalle RR et élévation modérée de la tension artérielle systolique) ont également été observés à une Cmax de la substance libre ≥140 ng/ml (environ 8 fois la concentration clinique chez l'être humain). Bien que le palbociclib ait entraîné chez le rat une réduction de l'activité lors d'une évaluation neurofonctionnnelle, aucune influence sur tous les autres tests de la FOB (Functional Observational Battery) n'a été observée jusqu'à la dose de 300 mg/kg (environ 47 fois la concentration clinique chez l'être humain sur la base de la Cmax). Chez des chiens anesthésiés servant de modèle respiratoire, le palbociclib a eu des effets manifestes sur les paramètres pulmonaires (augmentation du débit respiratoire et de la fréquence respiratoire, réduction de la compliance pulmonaire, du débit de pointe et du volume courant) à la dose de 5 mg/kg (environ 50 fois la concentration clinique chez l'être humain sur la base de la Cmax). Les modifications de la fonction pulmonaire observées à la dose de 1 mg/kg (environ 4 fois la concentration clinique chez l'être humain sur la base de la Cmax) n'ont pas été considérées comme préjudiciables.
Propriétés toxicologiques et/ou pharmacologiques chez l'animal
Dans le cadre d'études d'une durée maximale de 39 semaines menées chez le rat et le chien, les résultats sur les organes cibles primaires de pertinence potentielle pour l'être humain ont inclus des effets sur le système hématopoïétique et lymphopoïétique (hypocellularité dans la moelle osseuse et le tissu lymphoïde et réduction en périphérie de toutes les lignées cellulaires sanguines) et sur les organes reproducteurs mâles (dégénérescence des tubes séminifères et effets secondaires sur les épididymes, la prostate et les vésicules séminales). Chez ces deux espèces animales, des effets sur le tractus gastro-intestinal en tant qu'organe cible ont en outre été observés. Dans le cadre d'études effectuées chez le rat d'une durée ≥15 semaines, des effets sur le métabolisme du glucose ont été associés à des modifications pancréatiques et à des effets secondaires sur les yeux, les dents, les reins et le tissu adipeux. Chez le rat, des modifications osseuses ont en outre été constatées après 27 semaines d'administration. Ces toxicités systémiques ont généralement été observées à des expositions cliniquement significatives (sur la base de l'AUC). Les effets sur l'homéostasie du glucose, le pancréas, les yeux, les reins et les os ne se sont pas avérés réversibles après une période sans traitement de 12 semaines, tandis qu'une réversibilité partielle à complète des effets sur le système hématopoïétique et lymphopoïétique ainsi que sur les organes reproducteurs mâles, les dents et le tissu adipeux a été observée.
Génotoxicité
Le palbociclib ne s'est pas avéré mutagène au cours d'un test de mutation réverse sur des bactéries (Ames) et n'a pas induit d'aberrations chromosomiques structurelles au cours d'un essai d'aberration chromosomique in vitro sur des lymphocytes humains.
Le palbociclib a induit des micronoyaux par un mécanisme aneugène dans des cellules ovariennes de hamster chinois in vitro et dans la moelle osseuse de rats mâles à des doses ≥100 mg/kg/j et il doit donc être considéré comme aneugène. La dose sans effet nocif observable (No Observed Effect Level) (50 mg/kg/j) pour l'aneugénicité a été environ 7 fois supérieure à l'exposition clinique chez l'être humain sur la base de l'AUC.
Carcinogénicité
La carcinogénicité du palbociclib a été étudiée dans une étude de 6 mois chez des souris transgéniques et dans une étude d'une durée de 2 ans chez des rats.
Le palbociclib s'est révélé non carcinogène chez les souris transgéniques à des doses allant jusqu'à 60 mg/kg/j (No Observed Effect Level [NOEL], environ 11 fois l'exposition humaine dans la pratique clinique sur la base de l'AUC). Les effets néoplasiques liés au palbociclib chez les rats englobaient une incidence augmentée des tumeurs malignes des cellules microgliales dans le système nerveux central des mâles à une dose de 30 mg/kg/j; aucun effet néoplasique n'a été observé chez les rats femelles à des doses allant jusqu'à 200 mg/kg/j. Le NOEL pour les effets carcinogènes liés au palbociclib était de 10 mg/kg/j (environ 2 fois l'exposition humaine dans la pratique clinique sur la base de l'AUC) chez les mâles et de 200 mg/kg/j (environ 4 fois l'exposition humaine dans la pratique clinique sur la base de l'AUC) chez les femelles. On ignore quelle est la pertinence pour l'être humain des effets néoplasiques chez les rats mâles.
Toxicité sur la reproduction
Le palbociclib n'a pas affecté l'accouplement ou la fertilité de rats femelles aux doses testées allant jusqu'à 300 mg/kg/j (correspondant à environ 3 fois l'exposition clinique chez l'être humain sur la base de l'AUC). Par ailleurs, aucun effet indésirable sur les tissus reproducteurs femelles n'a été observé au cours d'études de toxicité avec administration de doses répétées allant jusqu'à 300 mg/kg/j chez le rat et 3 mg/kg/j chez le chien (correspondant respectivement à 5 et 3 fois l'exposition clinique chez l'être humain sur la base de l'AUC).
Selon des études précliniques menées chez le rat et le chien, il faut partir du principe que le palbociclib est potentiellement susceptible d'altérer la capacité de reproduction et la fertilité chez les hommes. Les résultats liés au palbociclib observés dans les testicules, les épididymes, la prostate et les vésicules séminales ont inclus une diminution du poids des organes, une atrophie ou dégénérescence, une hypospermie, des débris cellulaires intratubulaires, une diminution de la motilité et de la densité des spermatozoïdes ainsi qu'une diminution des sécrétions. Ces résultats ont été recueillis chez le rat et/ou le chien à des expositions correspondant à ≥9 fois l'exposition clinique chez l'être humain sur la base de l'AUC ou à des expositions subthérapeutiques par rapport à celle-ci. Une réversibilité partielle des effets sur les organes reproducteurs mâles a été observée après une période sans traitement de 4 semaines (rat) et 12 semaines (chien). Malgré ces effets sur les organes reproducteurs mâles, il n'y a eu aucun effet sur l'accouplement ou la fertilité des rats mâles à des expositions 13 fois supérieures à l'exposition clinique chez l'être humain (sur la base de l'AUC).
Toxicité sur le développement
Le palbociclib s'est avéré fœtotoxique chez des animaux gestants. Une augmentation de l'incidence d'une variation squelettique (augmentation de l'incidence d'une côte présente au niveau de la septième vertèbre cervicale) a été observée à une dose ≥100 mg/kg/j chez le rat. Une réduction du poids corporel fœtal a été observée à des doses toxiques pour la mère de 300 mg/kg/j chez le rat (correspondant à 3 fois l'exposition clinique chez l'être humain sur la base de l'AUC). Une augmentation de l'incidence des variations squelettiques, telles qu'un raccourcissement des phalanges des membres antérieurs, a été observée à des doses toxiques pour la mère de 20 mg/kg/j chez le lapin (correspondant à 4 fois l'exposition clinique chez l'être humain sur la base de l'AUC). L'exposition fœtale réelle et le passage à travers la barrière placentaire n'ont pas été étudiés.