Propriétés/Effets

Code ATC
A05AX04
Mécanisme d’action
Le maralixibat est un inhibiteur réversible du transporteur iléal des acides biliaires (IBAT). Il diminue la réabsorption des acides biliaires (en particulier des formes salines) dans l’iléon terminal.
Le prurit est un symptôme fréquent chez les patients atteints du syndrome d’Alagille. La physiopathologie du prurit chez les patients atteints du syndrome d’Alagille n’est pas totalement expliquée. Bien que le mécanisme exact par lequel le maralixibat améliore le prurit chez les patients atteints du syndrome d’Alagille ne soit pas connu, il pourrait impliquer une inhibition de l’IBAT qui entraîne une diminution de la réabsorption des sels biliaires, ce qui se traduit par une diminution des acides biliaires dans le sérum (voir «Pharmacodynamique»).
Pharmacodynamique
Dans l’étude 1, des enfants atteints du syndrome d’Alagille ont été traités en ouvert par LIVMARLI à hauteur de 380 µg/kg une fois par jour pendant 13 semaines après une phase initiale d’augmentation posologique de 5 semaines (voir «Efficacité clinique»). Au début de l’étude, les taux sériques d’acides biliaires variaient considérablement d’un patient à l’autre, allant de 20 à 749 µmol/l. Le taux moyen (ET) d’acides biliaires sériques était de 283 (210,6) µmol/l. Les taux d’acides biliaires sériques ont diminué chez la plupart des patients dès la 12e semaine par rapport à la valeur initiale, et le faible taux des acides biliaires sériques s’est généralement maintenu pendant toute la période de traitement.
Efficacité clinique
L’efficacité de LIVMARLI a été évaluée dans l’étude 1 (NCT02160782), qui consistait en une période de traitement en ouvert de 18 semaines, une phase de «wash-out» randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo de 4 semaines, suivie d’une période de traitement en ouvert de 26 semaines et d’une période d’extension en ouvert de longue durée.
31 enfants atteints du syndrome d’Alagille présentant une cholestase et un prurit ont été inclus dans l’étude. 90,3% des patients recevaient au moins un médicament pour le traitement du prurit au début de l’étude. Tous les patients présentaient un syndrome d’Alagille dû à la mutation JAGGED1. Après une phase initiale d’augmentation posologique de 5 semaines, les patients ont été traités en ouvert pendant 13 semaines avec LIVMARLI 380 µg/kg une fois par jour; deux patients ont arrêté le traitement pendant ces 18 premières semaines de traitement en ouvert. Les 29 patients ayant terminé la phase de traitement en ouvert ont ensuite été randomisés pour poursuivre le traitement avec LIVMARLI ou pour recevoir un placebo équivalent pendant la phase de «wash-out» de 4 semaines aux semaines 19 à 22 (n = 16 placebo, n = 13 LIVMARLI). Les 29 patients ont tous terminé la phase de «wash-out» randomisée en aveugle; ensuite, les patients ont reçu LIVMARLI à raison de 380 µg/kg une fois par jour pendant 26 semaines supplémentaires.
Les patients randomisés étaient âgés en moyenne de 5 ans (intervalle: 1 à 15 ans) et 66% étaient de sexe masculin. La moyenne initiale (écart-type [ET]) des paramètres hépatiques se présentait comme suit: Taux d’acide biliaire sérique 280 (213) µmol/l, AST 158 (68) U/l, ALT 179 (112) U/l, gamma-glutamyl transférase (GGT) 498 (399) U/l et bilirubine totale 5,6 (5,4) mg/dl.
Compte tenu du jeune âge des patients, un score d’observateur à item unique a été utilisé pour mesurer les symptômes de démangeaisons des patients qui ont été observés et notés par leurs aidants deux fois par jour (une fois le matin et une fois le soir) à l’aide du Itch Reported Outcome Instrument (ItchRO[Obs]). Les symptômes de démangeaisons ont été évalués à l’aide d’une échelle de réponse ordinale à 5 points, avec des valeurs allant de 0 (aucune observation ni rapport) à 4 (très sévère). Les patients ont été inclus dans l’étude 1 si leur score moyen de démangeaisons était supérieur à 2,0 (modéré) au cours des 2 semaines précédant le début de l’étude.
Pour chaque semaine, la moyenne des pires valeurs ItchRO(Obs) quotidiennes a été calculée. Pour les patients randomisés, la moyenne (ET) au début de l’étude (avant le traitement) était de 3,1 (0,5) et la moyenne (ET) à la semaine 18 (avant la période de «wash-out» randomisée) était de 1,4 (0,9). En moyenne, les patients ayant reçu LIVMARLI pendant 22 semaines ont maintenu leur diminution des démangeaisons, tandis que les patients du groupe placebo qui ont arrêté LIVMARLI après la semaine 18 sont revenus aux valeurs initiales à la semaine 22. Les résultats de la période contrôlée contre placebo sont présentés dans le tableau 3. Après le passage dans la deuxième phase de traitement en ouvert, les deux groupes de traitement randomisés présentaient des scores moyens de démangeaisons similaires à la semaine 28, c’est-à-dire la première semaine au cours de laquelle les patients sous placebo ont reçu la dose complète de LIVMARLI après leur arrêt du traitement. Ces résultats de démangeaisons évalués par l’observateur sont étayés par des résultats similaires de démangeaisons évaluées par les patients âgés de 5 ans et plus qui ont pu auto-déclarer la gravité de leurs démangeaisons.
Tableau 3: moyenne hebdomadaire des pires scores quotidiens de sévérité du prurit ItchRO(Obs) dans l’étude 1

Les résultats sont basés sur l’analyse de la covariance; les covariables sont le groupe de traitement et le score moyen des pires démangeaisons quotidiennes à la semaine 18.
Pédiatrie
La sécurité et l’efficacité de LIVMARLI pour le traitement du prurit cholestatique associé au syndrome d’Alagille ont été établies chez les enfants âgés de 12 mois et plus. L’utilisation de LIVMARLI chez les patients âgés de 3 à 11 mois est étayée par les résultats d’une étude multicentrique en ouvert menée auprès de 16 patients âgés de 2 mois et plus. Les résultats d’efficacité montrent un bénéfice thérapeutique considéré comme cliniquement pertinent malgré une très petite taille d’échantillon et une répartition hétérogène, et les résultats de sécurité montrent un profil de sécurité similaire à celui des patients âgés de 12 mois et plus.