Pharmacocinétique

Après administration orale, Diméthylfumarate Sandoz (diméthylfumarate) subit une hydrolyse pré-systémique rapide par les estérases et est transformé en monométhylfumarate, métabolite primaire également actif. Le diméthylfumarate n'est pas quantifiable dans le plasma après administration orale de Diméthylfumarate Sandoz. C'est pourquoi toutes les analyses pharmacocinétiques relatives au diméthylfumarate ont été réalisées à l'aide des concentrations plasmatiques de monométhylfumarate.
Les données pharmacocinétiques ont été recueillies chez des patients atteints de sclérose en plaques et chez des volontaires sains.
Absorption
Le Tmax du monométhylfumarate est de 2 à 2,5 heures. Étant donné que les gélules gastrorésistantes de Diméthylfumarate Sandoz contiennent des micro-comprimés protégés par un enrobage gastrorésistant, l'absorption débute seulement lorsque les gélules quittent l'estomac (en général en moins de 1 heure). Après administration de 240 mg deux fois par jour avec un repas à des patients atteints de sclérose en plaques, la concentration maximale médiane (Cmax) a été de 1,72 mg/l et l'exposition globale (ASC) de 8,02 hx mg/l. Dans l'ensemble, la Cmax et l'ASC ont augmenté de façon quasi-proportionnelle à la dose dans l'intervalle de doses étudiées (de 120 mg à 360 mg).
L'alimentation ne semble pas avoir d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au diméthylfumarate. Cependant, Diméthylfumarate Sandoz doit être pris au moment des repas en raison de sa meilleure tolérance concernant les bouffées congestives ou les effets indésirables gastro-intestinaux (voir «Posologie/mode d'emploi»).
Distribution
Après administration orale de 240 mg de diméthylfumarate, le volume apparent de distribution varie entre 60 l et 90 l. La liaison du monométhylfumarate aux protéines plasmatiques humaines est généralement comprise entre 27% et 40%.
Métabolisme
Chez l'être humain, le diméthylfumarate est très fortement métabolisé et moins de 0,1% de la dose est excrété sous forme de diméthylfumarate inchangé dans les urines. Il est tout d'abord métabolisé par les estérases qui sont ubiquitaires dans le tube digestif, le sang et les tissus. Il est ensuite métabolisé par le cycle de Krebs sans participation du système du cytochrome P450 (CYP).
Élimination
L'expiration du CO2 représente la principale voie d'élimination du diméthylfumarate, 60% de la dose étant ainsi éliminés. L'élimination rénale et fécale représentent des voies d'élimination secondaires et contribuent à l'élimination de 15,5% et 0,9% de la dose.
La demi-vie d'élimination terminale du monométhylfumarate est courte (environ 1 heure) et chez la majorité des personnes, le monométhylfumarate n'est plus présent dans la circulation après 24 heures. Il n'y a pas d'accumulation de la substance mère ou du monométhylfumarate après administration répétée de diméthylfumarate à la dose thérapeutique.
Linéarité
Après administration de doses uniques ou multiples, l'exposition au diméthylfumarate augmente de façon quasi-proportionnelle à la dose dans l'intervalle de doses étudiées de 120 mg à 360 mg.
Cinétique pour certains groupes de patients
Selon les résultats de l'analyse de variance (ANOVA), le poids corporel est la principale covariable de l'exposition (basée sur la Cmax et l'ASC) chez les patients atteints de SEP récurrente-rémittente (SEP-RR, ou Relapsing Remitting Multiple Sclerosis, RRMS), mais il n'a pas eu d'influence sur les paramètres de sécurité et d'efficacité évalués dans les études cliniques.
Le sexe et l'âge n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du diméthylfumarate. La pharmacocinétique n'a pas été étudiée chez les patients de 65 ans et plus.
Troubles de la fonction hépatique
Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réalisée chez des personnes présentant une insuffisance hépatique.
Troubles de la fonction rénale
Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réalisée chez des personnes présentant une insuffisance rénale.