Mises en garde et précautions

Généralités
L'utilisation concomitante d'autres dérivés de l'acide fumarique (topiques ou systémiques) doit être évitée pendant le traitement par Diméthylfumarate Sandoz.
Anaphylaxie et angio-œdème
Des cas d'anaphylaxie/réaction anaphylactoïde ont été rapportés après l'administration de diméthylfumarate. Ces réactions apparaissent généralement après la première dose, mais peuvent également survenir à tout moment au cours du traitement et peuvent être graves et engager le pronostic vital. Les patients doivent être informés des symptômes possibles tels que difficultés respiratoires, urticaire ou tuméfaction de la langue/de la gorge et savoir qu'ils doivent interrompre le traitement dans de tels cas et immédiatement requérir une assistance médicale. Le traitement ne doit pas être repris.
Hématologie
Avant de commencer un traitement par Diméthylfumarate Sandoz, un hémogramme complet actuel avec formule lymphocytaire doit être réalisé. Si le nombre de lymphocytes est inférieur à la limite inférieure de la normale, il convient d'en rechercher les causes possibles de manière approfondie avant l'instauration du traitement par Diméthylfumarate Sandoz.
Diméthylfumarate Sandoz peut diminuer le nombre de lymphocytes (voir «Effets indésirables»). Dans les études contrôlées contre placebo réalisées dans la SEP, le nombre de lymphocytes a diminué d'environ 30% pendant la première année de traitement par diméthylfumarate, puis est resté stable. Un nombre de lymphocytes <0,5x 109/l et un nombre de leucocytes <3,0x 109/l ont été observés chez 6–7% des patients traités par diméthylfumarate. Dans certaines études cliniques, 2% des patients présentaient une lymphopénie <0,5x 109/l durant au moins six mois. Chez ces patients, la numération lymphocytaire est restée <0,5x 109/l lors de la majorité des contrôles lors de la poursuite du traitement. Il semble par conséquent que les patients qui ont une numération lymphocytaire <0,5x 109/l pendant au moins 6 mois présentent un risque accru de lymphopénie sévère persistante.
Au cours d'une analyse groupée des sous-groupes d'études cliniques contrôlées et non contrôlées, la durée totale moyenne jusqu'à la normalisation du nombre de lymphocytes après l'arrêt du traitement par diméthylfumarate a été estimée à 4,7 semaines (IC à 95%: 0, 16,2) chez les patients qui ne présentaient pas de lymphopénie sévère persistante et à 29 semaines (IC à 95%: 0, 61,1) chez les patients qui présentaient une lymphopénie sévère (<0,5x 109/l) persistante (six mois ou plus) (2% de la population globale) (voir «Effets indésirables»).
Diméthylfumarate n'a pas été évalué dans les études cliniques chez des patients présentant une lymphopénie ou une leucopénie préexistante ou chez des patients prenant simultanément des traitements immunomodulateurs; la prudence s'impose donc lors du traitement de ces patients.
Le traitement ne doit pas être instauré en cas de lymphopénie <0,5x 109/l ou de leucopénie <3,0x 109/l. Avant de commencer un traitement par Diméthylfumarate Sandoz, un hémogramme actuel complet avec formule leucocytaire doit être disponible. Une évaluation rigoureuse de l'hémogramme complet est recommandée au moins tous les 3 mois durant les 18 premiers mois de traitement, puis au moins tous les 6 à 12 mois, ainsi qu'en cas d'indication clinique correspondante. Au cours des études cliniques (contrôlées et non contrôlées), 9% des patients ont présenté pendant au moins 6 mois des numérations lymphocytaires ≥0,5x 109/l et <0,8x 109/l (lymphopénie modérée persistante).
En cas de poursuite du traitement malgré la persistance d'une lymphopénie d'intensité modérée à sévère, le risque d'infection opportuniste, y compris de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), ne peut être exclu. Il convient d'arrêter Diméthylfumarate Sandoz dès les premiers signes ou symptômes indiquant une LEMP et de procéder au bilan diagnostic correspondant.
Le traitement par Diméthylfumarate Sandoz doit être suspendu en cas de forte diminution du nombre des leucocytes – notamment en cas de taux <3,0x 109/l – ainsi qu'en cas de diminution des lymphocytes <0,5x 109/l. La numération lymphocytaire dot être contrôlée régulièrement jusqu'à normalisation. Le rapport bénéfices/risques doit être soigneusement évalué chez les patients dont la numération lymphocytaire est ≥0,5x 109/l et <0,8x 109/l (lymphopénie modérée) pendant plus de 6 mois. D'autres causes de lymphopénie doivent être exclues. En cas de lymphopénie sévère et prolongée, il existe un risque d'infection opportuniste (comme par ex. une leucoencéphalopathie multifocale progressive, LEMP) et le traitement ne doit pas être poursuivi dans ce cas (voir «Contre-indications»).
Le passage à un autre traitement doit être envisagé si les taux sanguins ne se sont pas normalisés en l'espace d'un mois et que le traitement par Diméthylfumarate Sandoz ne peut pas être repris ou si une forte diminution du nombre des leucocytes/lymphocytes réapparaît ultérieurement.
Un hémogramme complet est également recommandé avant de passer à un autre traitement, dans la mesure où celui-ci est connu pour réduire également le nombre de lymphocytes.
Infections actives
Le traitement par Diméthylfumarate Sandoz ne doit pas être instauré chez les patients présentant des signes ou des symptômes d'une infection évolutive sévère.
Étant donné le risque potentiel d'infection lors d'une lymphopénie persistante, les patients doivent être avertis de la nécessité de signaler tout symptôme d'une infection à la médecin ou au médecin traitant. En cas de survenue d'une infection sévère au cours du traitement par Diméthylfumarate Sandoz, une interruption du traitement doit être envisagée jusqu'à la disparition de l'infection.
Infections opportunistes / Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
Sous diméthylfumarate et sous d'autres médicaments contenant du fumarate, des cas de LEMP sont survenus chez des patients présentant une lymphopénie (<0,91x109/l). Ces cas de LEMP sont principalement survenus dans un contexte de lymphopénie prolongée modérée à sévère.
La LEMP est une infection virale opportuniste du cerveau induite par le virus de John-Cunningham (JCV) qui peut entraîner un handicap grave ou même avoir une issue fatale. La LEMP peut donner lieu à des symptômes semblables à ceux d'une poussée de sclérose en plaques. Les symptômes typiques en rapport avec une LEMP sont variables, évoluent sur quelques jours ou quelques semaines et prennent par ex. la forme d'une faiblesse progressive d'une moitié du corps ou d'une lourdeur des membres, de troubles de la vision et de troubles de la pensée, de la mémoire, ainsi que d'une désorientation, susceptibles d'entraîner un état confusionnel et des troubles de la personnalité. L'administration de Diméthylfumarate Sandoz doit être interrompue dès le premier signe ou symptôme laissant suspecter une LEMP et un bilan diagnostic correspondant doit être effectué.
Des cas de LEMP ont aussi été observés chez des patients traités précédemment par le natalizumab (le natalizumab est associé à un risque accru de LEMP). La prudence est donc de mise en cas de substitution d'un traitement modifiant le cours de la maladie et/ou d'autres immunosuppresseurs par Diméthylfumarate Sandoz et il convient d'effectuer de fréquents contrôles de l'évolution clinique au moins au cours des premiers mois de traitement.
Les tests sériques des anticorps anti-JCV n'ont pas été validés pour la détermination du risque de LEMP chez les patients traités par Diméthylfumarate Sandoz. Si l'on effectue un test des anticorps anti-JCV, il faut tenir compte du fait que l'influence d'une lymphopénie sur la valeur prédictive du test des anticorps anti-JCV n'a pas été étudiée chez les patients traités par diméthylfumarate. Il faut aussi être conscient du fait qu'un test des anticorps anti-JVC négatif (en présence d'une numération lymphocytaire normale) n'exclut pas la possibilité d'une infection ultérieure par le JCV.
Le médecin traitant doit encourager les patients à informer leurs personnes de confiance ou les personnes qui les assistent de leur traitement, car ceux-ci pourraient percevoir des symptômes que les patients n'auraient pas remarqués.
Vaccination
La sécurité des immunisations obtenues avec des vaccins à virus vivants pendant le traitement par diméthylfumarate n'a pas été évaluée dans les études cliniques. Les vaccins vivants comportent un risque potentiel d'infection clinique et ne sont pas recommandés pendant un traitement par Diméthylfumarate Sandoz.
Fonction hépatique et rénale
Au cours des études cliniques, des modifications des paramètres hépatiques et rénaux sont survenues chez des patients traités par diméthylfumarate (voir «Effets indésirables»). La signification clinique de ces modifications n'est pas connue.
Fonction rénale
Un contrôle de la fonction rénale (créatinine sérique, concentration sérique d'urée ainsi qu'analyse d'urine avec protéinurie et culot urinaire) est recommandé avant le début du traitement, après 6 mois de traitement, puis tous les 6 à 12 mois ainsi qu'en cas d'indication clinique correspondante.
Un traitement est contre-indiqué chez les patients avec des troubles modérés ou sévères de la fonction rénale (voir «Contre-indications»).
Diméthylfumarate Sandoz doit être utilisé avec prudence chez les patients avec des troubles légères de la fonction rénale.
Un traitement par diméthylfumarate n'a pas été évalué chez des patients traités au long cours par des médicaments présentant un risque néphrotoxique potentiel (par ex. aminoglycosides, diurétiques, anti-inflammatoires non stéroïdiens, lithium) la prudence s'impose donc lors du traitement de ces patients.
Fonction hépatique
Le traitement par Diméthylfumarate Sandoz peut provoquer une atteinte hépatique médicamenteuse, incluant une augmentation des taux d'enzymes hépatiques (≥3x LSN) et de la bilirubine totale (≥2x LSN). L'atteinte hépatique peut être immédiat, de plusieurs semaines ou plus longue et une hospitalisation pourrait être nécessaire. Une résolution des événements indésirables a été observée après l'arrêt du traitement.
Un contrôle de la fonction hépatique (ALAT, ASAT, gamma-GT, phosphatase alcaline et bilirubine) est recommandé avant le début du traitement, après 6 mois de traitement, puis tous les 6 à 12 mois ainsi qu'en cas d'indication clinique correspondante.
Un traitement est contre-indiqué chez les patients avec des troubles de la fonction hépatique, quel que soit le degré de sévérité (voir «Contre-indications»).
Troubles vasculaires
Diméthylfumarate Sandoz peut entraîner des symptômes de bouffées congestives (par ex. rougissement du visage, éruption, bouffée de chaleur, prurit et/ou sensations anormales de brûlure de la peau). Dans les études contrôlées contre placebo réalisées chez des patients atteints de sclérose en plaques, 34% des patients ont présenté des bouffées congestives au cours du traitement par diméthylfumarate, contre 5% sous placebo.
Les symptômes de bouffées congestives sont apparus juste après le début du traitement par diméthylfumarate et se sont améliorés ou ont disparu par la suite. La prise de Diméthylfumarate Sandoz avec des aliments, la prise passagère préalable d'acide acétylsalicylique non gastrorésistant ou une réduction transitoire de la dose orale à 120 mg deux fois par jour peut diminuer la fréquence des bouffées congestives. La prise d'acide acétylsalicylique sur une période prolongée n'est cependant pas recommandée (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi», «Interactions», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
Carcinogénicité
Une incidence accrue d'adénomes et de carcinomes tubulaires rénaux a été observée dans les reins de souris et de rats. La pertinence clinique de cette observation est incertaine, mais représente éventuellement un risque pour l'être humain. Des adénomes ont été observés dans les testicules de rats. La signification de cette observation pour le risque chez l'être humain n'est pas connue. Les papillomes et carcinomes épidermoïdes observés dans le pré-estomac de souris ne sont vraisemblablement pas significatifs, car l'être humain ne possède pas de pré-estomac.
Infections par l'herpès zoster (zona)
Des cas sévères de zona ont été rapportés avec diméthylfumarate, dont zona disséminé, zona ophtalmique, méningo-encéphalite zostérienne et méningomyélite zostérienne. Ces événements peuvent survenir à tout moment au cours du traitement. Surveillez les patients sous Diméthylfumarate Sandoz afin de détecter tout signe ou symptôme de zona. En cas de survenue d'un zona, un traitement approprié contre le zona doit être administré. Envisagez l'interruption du traitement par Diméthylfumarate Sandoz chez les patients atteints d'infections graves jusqu'à la rémission de l'infection (voir «Effets indésirables / Expérience après la commercialisation»).
Syndrome de Fanconi
Des cas de syndrome de Fanconi ont été rapportés avec un médicament contenant du diméthylfumarate associé à d'autres esters de l'acide fumarique, et utilisé pour traiter le psoriasis. Le diagnostic précoce du syndrome de Fanconi et l'arrêt du traitement par le diméthylfumarate sont primordiaux afin de prévenir l'apparition d'une insuffisance rénale et d'une ostéomalacie, car le syndrome est généralement réversible. Les signes les plus importants sont les suivants: protéinurie, glycosurie (avec glycémie normale), hyperaminoacidurie et phosphaturie (éventuellement associée à une hypophosphatémie). La progression peut impliquer des symptômes tels que polyurie, polydipsie et faiblesse musculaire proximale. Dans de rares cas, une ostéomalacie hypophosphatémique accompagnée de douleurs osseuses non localisées, une phosphatase alcaline sérique élevée et des fractures de fatigue peuvent survenir. Il est important de noter que le syndrome de Fanconi peut également survenir sans élévation des taux de créatinine ou sans diminution du débit de filtration glomérulaire. En cas de symptômes flous, le syndrome de Fanconi doit être envisagé et des examens appropriés doivent être effectués.
Événements gastro-intestinaux graves
Des événements gastro-intestinaux graves, incluant perforation, ulcération, hémorragie et occlusion, dont certains d'issue fatale, ont été rapportés après la commercialisation d'esters d'acide fumarique, y compris de diméthylfumarate, avec ou sans prise concomitante d'Aspirine. La plupart de ces événements sont survenus dans les 6 mois suivant le début du traitement par les esters d'acide fumarique.
Dans les études cliniques contrôlées, la fréquence des effets indésirables gastro-intestinaux graves était de 1% chez les patients traités par diméthylfumarate; les événements pour lesquels aucun cas d'issue fatale n'a été signalé incluaient vomissements (0,3%) et douleurs abdominales (0,3%) (voir «Effets indésirables»).
Surveillez les patients et arrêtez immédiatement diméthylfumarate en cas d'apparition ou d'aggravation de signes et symptômes gastro-intestinaux sévères.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».