Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment (incidence ≥10%) chez les patients traités par diméthylfumarate ont été les bouffées congestives et les événements gastro-intestinaux (c.-à-d. diarrhée, nausées, douleurs abdominales, douleurs abdominales hautes). Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment qui ont entraîné l'arrêt du traitement par diméthylfumarate (incidence >1%) ont été les bouffées congestives (3%) et les événements gastro-intestinaux (4%).
Dans le cadre des études cliniques contrôlées contre placebo et non contrôlées, 2513 patients au total ont reçu diméthylfumarate et ont été suivis pendant une période maximale de treize ans; l'exposition globale a été équivalente à 11'318 patient-années. Au total, 1169 patients ont reçu un traitement par diméthylfumarate d'au moins cinq ans et 426 patients ont reçu un traitement par diméthylfumarate d'au moins dix ans. L'expérience acquise au cours des études cliniques non contrôlées concorde avec celle des études contrôlées contre placebo.
Les effets indésirables rapportés plus fréquemment chez les patients traités par diméthylfumarate que chez ceux ayant reçu le placebo sont présentés ci-dessous. Ces données sont issues de deux études cliniques de phase III en double aveugle et contrôlées contre placebo, auxquelles ont participé au total 1529 patients traités par diméthylfumarate pendant une durée maximale de 24 mois, l'exposition globale équivalant à 2371 patient-années (voir «Propriétés/effets»). Les fréquences indiquées ci-dessous reposent sur les données de 769 patients traités par 240 mg de diméthylfumarate deux fois par jour et de 771 patients ayant reçu le placebo.
Les effets indésirables sont indiqués selon la terminologie correspondante de MedDRA en fonction des classes de systèmes d'organe respectives de MedDRA. Les fréquences des effets indésirables mentionnés ci-dessous sont indiquées en fonction des catégories suivantes:
Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Fréquents: gastroentérite.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: lymphopénie, leucopénie.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: hypersensibilité.
Affections du système nerveux
Fréquents: sensation de brûlure.
Affections vasculaires
Très fréquents: bouffées congestives (35%, placebo: 4%).
Fréquents: bouffées de chaleur.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: diarrhée (14%, placebo: 11%), nausées (12%, placebo: 9%), douleurs abdominales hautes (10%, placebo: 6%), douleurs abdominales (10%, placebo: 5%).
Fréquents: vomissements, dyspepsie, gastrite, trouble gastro-intestinal.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation de l'alanine aminotransférase.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: prurit, éruption, érythème.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: protéinurie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: sensation de chaleur.
Investigations
Très fréquents: présence de cétones dans l'urine (63%, placebo: 26%).
Fréquents: présence d'albumine dans l'urine, diminution du nombre de leucocytes.
Le tableau 1 regroupe les effets indésirables ayant nécessité un traitement et survenus chez ≥1% des patients traités par diméthylfumarate avec une incidence au moins ≥1% de celle observée lors de la prise du placebo dans les deux études de phase II contrôlées contre placebo.

Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Bouffées congestives
Dans les études contrôlées contre placebo, l'incidence des bouffées congestives (35% versus 4%) et des bouffées de chaleur (7% versus 2%) a été plus élevée chez les patients traités par diméthylfumarate que chez ceux ayant reçu le placebo. Les bouffées congestives sont habituellement décrites comme un rougissement du visage ou des bouffées de chaleur, mais elles peuvent aussi inclure d'autres effets indésirables (p.ex. chaleur, rougeur, prurit et sensation de brûlure). L'incidence des patients atteints de bouffées congestives a été plus élevée durant la phase précoce du traitement (en particulier pendant le premier mois) et a diminué au fil du temps. Chez les patients présentant des bouffées congestives, ces événements peuvent survenir de manière intermittente au cours du traitement par diméthylfumarate. La majorité des patients présentant des bouffées congestives ont eu des événements de sévérité légère ou modérée. Au total, 3% des patients traités par diméthylfumarate ont interrompu le traitement en raison de bouffées congestives. Des cas de bouffées congestives sévères, pouvant se caractériser par un érythème généralisé, une éruption cutanée et/ou un prurit, ont été observés chez moins de 1% des patients traités par diméthylfumarate (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Deux des patients inclus dans les études cliniques ont eu des symptômes sévères de bouffées congestives qui ressemblaient à une réaction d'hypersensibilité et ont aussi été traitées ainsi (c.-à-d. que les patients ont reçu des antihistaminiques et des corticostéroïdes).
Effets gastro-intestinaux
L'incidence des effets indésirables gastro-intestinaux (par ex. diarrhée [14% versus 11%], nausées [12% versus 9%], douleurs abdominales hautes [10% versus 6%], douleurs abdominales [10% versus 5%], vomissements [9% versus 5%] et dyspepsie [5% versus 3%]) a été globalement plus élevée chez les patients traités par diméthylfumarate que chez ceux ayant reçu le placebo (48% versus 36%). L'incidence des patients présentant des effets indésirables gastro-intestinaux a été plus élevée durant la phase précoce du traitement (en particulier pendant le premier mois) et a diminué au fil du temps. Chez les patients présentant des effets indésirables gastro-intestinaux, ces événements peuvent survenir de manière intermittente au cours du traitement par diméthylfumarate. Quatre pour cent (4%) des patients traités par diméthylfumarate ont interrompu le traitement en raison d'effets indésirables gastro-intestinaux. Des effets indésirables gastro-intestinaux sévères, y compris une gastroentérite et une gastrite, ont été observés chez moins de 1% des patients traités par diméthylfumarate.
Fonction hépatique
Des augmentations des transaminases hépatiques ont été observées au cours des études contrôlées contre placebo. L'incidence accrue d'augmentations des transaminases hépatiques chez les patients traités par diméthylfumarate comparativement au placebo a principalement été observée pendant les six premiers mois du traitement. La majorité des patients présentant une augmentation des transaminases hépatiques avaient des valeurs inférieures à trois fois la limite supérieure de la normale (LSN). Des augmentations de l'alanine aminotransférase (ALAT) et de l'aspartate aminotransférase (ASAT) >1x la LSN et <3x la LSN sont survenues chez respectivement 42% et 24% des patients traités par diméthylfumarate (versus 31% et 19% sous placebo). Des augmentations de l'ALAT et de l'ASAT ≥3x la LSN ont été observées chez respectivement 5% et 2% des patients ayant reçu le placebo et chez 6% et 2% des patients traités par diméthylfumarate. Il n'y a pas eu d'augmentation des transaminases supérieure ou égale à trois fois la LSN associée à une augmentation de la bilirubine totale supérieure à deux fois la LSN. Des arrêts du traitement dus à une augmentation des transaminases hépatiques se sont produits chez moins de 1% des patients; leur fréquence a été comparable chez les patients traités par diméthylfumarate et chez ceux ayant reçu le placebo.
Des cas d'atteinte hépatique (élévations des transaminases ≥3 fois la LSN accompagnées d'élévations de la bilirubine totale >2 fois la LSN) après l'administration de diméthylfumarate ont été rapportés depuis la commercialisation; ils se sont résolus après l'arrêt du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Effets rénaux
Dans les études contrôlées contre placebo, une protéinurie est survenue plus fréquemment chez les patients traités par diméthylfumarate (9%) que dans le groupe placebo (7%). L'incidence globale des effets indésirables rénaux et urinaires a été comparable chez les patients traités par diméthylfumarate et chez ceux ayant reçu le placebo. Aucun cas de défaillance rénale sévère n'a été rapporté. À l'analyse d'urine, des taux de protéines de 1+ ou plus sont survenus avec une fréquence comparable dans le groupe traité par diméthylfumarate et dans le groupe ayant reçu le placebo (43% et 40%). Les taux de protéinurie n'ont en général pas progressé. Une augmentation du taux de filtration glomérulaire estimé (TFGe) a été observée chez les patients traités par diméthylfumarate par rapport aux patients du groupe placebo, même chez les patients ayant eu 2 épisodes de protéinurie consécutifs (≥1+).
Hématologie
Dans les études contrôlées contre placebo, la majorité des patients (>98%) présentaient des taux normaux de lymphocytes avant le début du traitement. Pendant le traitement par diméthylfumarate, le nombre moyen de lymphocytes a diminué au cours de la première année, puis a atteint un plateau. En moyenne, le nombre de lymphocytes a diminué d'environ 30% par rapport à la valeur initiale. Les nombres moyen et médian de lymphocytes sont restés dans les limites de la normale. Un nombre de lymphocytes <0,5x109/l a été observé chez moins de 1% des patients ayant reçu le placebo et chez 6% des patients traités par diméthylfumarate. Un nombre de lymphocytes <0,2x109/l a été observé chez 1 patient traité par diméthylfumarate et chez aucun des patients du groupe placebo.
Dans certaines études cliniques, 2% des patients présentaient une lymphopénie <0,5× 109/l durant au moins six mois. Chez ces patients, la numération lymphocytaire est restée <0,5× 109/l lors de la majorité des contrôles lors de la poursuite du traitement.
Au cours de ces études, des patients ayant interrompu leur traitement par diméthylfumarate avec un nombre de lymphocytes se situant au-dessous de la limite inférieure de la normale (LIN) ont été surveillés pour évaluer le temps nécessaire à une récupération du nombre de lymphocytes à des valeurs correspondant à la LIN. Une analyse groupée des sous-groupes de patients ayant un nombre de lymphocytes <0,5x 109/l durant 6 mois ou plus (2% de la population totale) a estimé à 29 semaines (IC à 95%: 0, 61,1) la durée totale moyenne jusqu'à la récupération d'un nombre de lymphocytes à des valeurs correspondant à la LIN. Pour tous les autres patients ne présentant pas une lymphopénie sévère persistante, la durée globale moyenne jusqu'à la récupération a été estimée à 4,7 semaines (IC à 95%: 0, 16,2).
L'incidence des infections (58% versus 60%) et des infections sévères (2% versus 2%) a été comparable chez les patients sous placebo et chez ceux sous diméthylfumarate. L'incidence des infections et des infections sévères n'a pas été augmentée chez les patients ayant un nombre de lymphocytes <0,8x 109/l ou 0,5x 109/l. Une leucoencéphalopathie multifocale progressive est survenue dans le cadre d'une lymphopénie sévère prolongée. Une augmentation transitoire du nombre moyen d'éosinophiles a été observée durant les deux premiers mois de traitement.
Anomalies biologiques
Dans les études contrôlées contre placebo, le taux de cétones urinaires (1+ ou plus) a été plus élevé chez les patients traités par diméthylfumarate (45%) que chez ceux du groupe placebo (10%). Aucune conséquence clinique défavorable n'a été observée dans les études cliniques.
Le taux de 1,25-dihydroxyvitamine D a diminué chez les patients traités par diméthylfumarate par rapport au groupe placebo (diminution du pourcentage médian après 2 ans de 25% par rapport à la valeur initiale, versus 15% dans le groupe placebo), tandis que les taux de parathormone (PTH) ont augmenté chez les patients traités par diméthylfumarate par rapport au groupe placebo (augmentation du pourcentage médian après 2 ans de 29% par rapport à la valeur initiale, versus 15% dans le groupe placebo). Les valeurs moyennes de ces deux paramètres sont restées dans les limites de la normale.
Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
Anaphylaxie et angio-œdème
Au cours de la phase de surveillance après la commercialisation, des cas de réactions allergiques telles qu'anaphylaxie et angio-œdème s'accompagnant entre autres de symptômes tels qu'urticaire, troubles respiratoires et œdèmes de la langue et de la gorge ont été rapportés. Comme ces réactions ont été annoncées sur une base volontaire par une population de taille inconnue, la fréquence de ces réactions ne peut pas être établie avec précision.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
Des cas de LEMP sont survenus chez des patients présentant une lymphopénie (déjà à un niveau <0,91x 109/l) après l'administration de diméthylfumarate. Ces cas de LEMP sont principalement survenus dans un contexte de lymphopénie prolongée modérée à sévère (voir «Mises en garde et précautions»).
Herpès zoster (zona)
Après la commercialisation, des cas d'infection par l'herpès zoster (zona) ont été rapportés après la prise de diméthylfumarate. La plupart des cas n'étaient pas sévères (voir «Mises en garde et précaution»).
Rhinorrhée et alopécie
Après la mise sur le marché, des cas de rhinorrhée et d'alopécie ont été rapportés après la prise de diméthylfumarate.
Événements gastro-intestinaux
Des événements gastro-intestinaux graves, incluant perforation, ulcération, hémorragie et occlusion, dont certains d'issue fatale, ont été rapportés après la commercialisation d'esters d'acide fumarique (voir «Mises en garde et précautions»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.