Composition

Principes actifs
Dimethylis fumaras.
Excipients
Microcomprimés gastrorésistants
Carmellosum natricum conexum, silica colloidalis anhydrica, natrii stearylis fumaras, acidi methacrylici et methylis methacrylatis polymerisatum 1:1, talcum, triethylis citras, acidi methacrylici et ethylis acrylatis polymerisatum 1:1, polysorbatum 80, glyceroli monostearas 40–55, gelatina, titanii dioxidum (E171), ferri oxidum flavum et nigrum (E172), bleu brillant FCF (E133), lacca, propylenglycolum (E1520), ammonii hydroxidum 28% (E527).
Une gélule de 120 mg contient max. 1,2 mg de sodium et une gélule de 240 mg contient max. 2,4 mg de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Diméthylfumarate Sandoz est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de sclérose en plaques de forme récurrente-rémittente (SEP-RR), pour réduire la fréquence des poussées.

Posologie/Mode d’emploi

Généralités
Le traitement par Diméthylfumarate Sandoz doit être instauré et surveillé par un neurologue expérimenté dans le traitement des patients atteints de SEP.
Mode d'administration
Diméthylfumarate Sandoz doit être administré par voie orale.
Les gélules ou leur contenu ne doivent être ni écrasées, ni partagées, ni dissoutes, ni sucées, ni mâchées, car l'enrobage gastrorésistant des microcomprimés améliore la tolérance gastro-intestinale.
Posologie usuelle
Adultes
La dose initiale est de 120 mg deux fois par jour. Après 7 jours, la dose est augmentée à la dose recommandée de 240 mg deux fois par jour.
Une réduction temporaire de la dose à 120 mg deux fois par jour peut diminuer la survenue de bouffées congestives (p.ex. chaleur, rougeur, prurit et sensation de brûlure) et d'effets indésirables gastro-intestinaux. L'efficacité clinique d'une dose réduite (au-dessous de 240 mg deux fois par jour) n'a pas été établie. C'est pourquoi la durée d'administration d'une dose réduite doit être aussi courte que possible et l'administration de la dose recommandée (240 mg deux fois par jour) doit être reprise en l'espace d'un mois. Dans le cas contraire, le passage à un autre traitement doit être envisagé.
Diméthylfumarate Sandoz doit être pris avec les repas (voir «Pharmacocinétique»).
Instructions posologiques particulières
Patients âgés
L'efficacité et la sécurité de Diméthylfumarate Sandoz n'ont pas été établies pour les patients de plus de 55 ans.
Enfants et adolescents
Diméthylfumarate Sandoz n'est pas indiqué pour le traitement des enfants et des adolescents.
Patients insuffisants rénaux et hépatiques
Diméthylfumarate Sandoz n'a pas été évalué chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques. Le traitement est contre-indiqué chez les patients avec des troubles modérés et sévères de la fonction rénale ou des troubles légères, modérés et sévères de la fonction hépatique (voir «Contre-indications»).
Patients présentant des effets indésirables gastro-intestinaux ou des bouffées congestives
La prise de Diméthylfumarate Sandoz avec un repas peut améliorer la tolérance chez les patients présentant des effets indésirables gastro-intestinaux ou des bouffées congestives (voir «Effets indésirables»).

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
Insuffisance rénale modérée ou sévère ou insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (en utilisant le score de Child Pugh).
Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
Infections évolutives, sévères ou chroniques (p.ex. tuberculose, hépatite B et C).
Affections gastro-intestinales sévères telles qu'ulcères gastriques et duodénaux.
Leucopénie <3,0x 109/l.
Lymphopénie <0,5x 109/l.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ou suspicion de LEMP.
Enfants et adolescents de moins de 18 ans.

Mises en garde et précautions

Généralités
L'utilisation concomitante d'autres dérivés de l'acide fumarique (topiques ou systémiques) doit être évitée pendant le traitement par Diméthylfumarate Sandoz.
Anaphylaxie et angio-œdème
Des cas d'anaphylaxie/réaction anaphylactoïde ont été rapportés après l'administration de diméthylfumarate. Ces réactions apparaissent généralement après la première dose, mais peuvent également survenir à tout moment au cours du traitement et peuvent être graves et engager le pronostic vital. Les patients doivent être informés des symptômes possibles tels que difficultés respiratoires, urticaire ou tuméfaction de la langue/de la gorge et savoir qu'ils doivent interrompre le traitement dans de tels cas et immédiatement requérir une assistance médicale. Le traitement ne doit pas être repris.
Hématologie
Avant de commencer un traitement par Diméthylfumarate Sandoz, un hémogramme complet actuel avec formule lymphocytaire doit être réalisé. Si le nombre de lymphocytes est inférieur à la limite inférieure de la normale, il convient d'en rechercher les causes possibles de manière approfondie avant l'instauration du traitement par Diméthylfumarate Sandoz.
Diméthylfumarate Sandoz peut diminuer le nombre de lymphocytes (voir «Effets indésirables»). Dans les études contrôlées contre placebo réalisées dans la SEP, le nombre de lymphocytes a diminué d'environ 30% pendant la première année de traitement par diméthylfumarate, puis est resté stable. Un nombre de lymphocytes <0,5x 109/l et un nombre de leucocytes <3,0x 109/l ont été observés chez 6–7% des patients traités par diméthylfumarate. Dans certaines études cliniques, 2% des patients présentaient une lymphopénie <0,5x 109/l durant au moins six mois. Chez ces patients, la numération lymphocytaire est restée <0,5x 109/l lors de la majorité des contrôles lors de la poursuite du traitement. Il semble par conséquent que les patients qui ont une numération lymphocytaire <0,5x 109/l pendant au moins 6 mois présentent un risque accru de lymphopénie sévère persistante.
Au cours d'une analyse groupée des sous-groupes d'études cliniques contrôlées et non contrôlées, la durée totale moyenne jusqu'à la normalisation du nombre de lymphocytes après l'arrêt du traitement par diméthylfumarate a été estimée à 4,7 semaines (IC à 95%: 0, 16,2) chez les patients qui ne présentaient pas de lymphopénie sévère persistante et à 29 semaines (IC à 95%: 0, 61,1) chez les patients qui présentaient une lymphopénie sévère (<0,5x 109/l) persistante (six mois ou plus) (2% de la population globale) (voir «Effets indésirables»).
Diméthylfumarate n'a pas été évalué dans les études cliniques chez des patients présentant une lymphopénie ou une leucopénie préexistante ou chez des patients prenant simultanément des traitements immunomodulateurs; la prudence s'impose donc lors du traitement de ces patients.
Le traitement ne doit pas être instauré en cas de lymphopénie <0,5x 109/l ou de leucopénie <3,0x 109/l. Avant de commencer un traitement par Diméthylfumarate Sandoz, un hémogramme actuel complet avec formule leucocytaire doit être disponible. Une évaluation rigoureuse de l'hémogramme complet est recommandée au moins tous les 3 mois durant les 18 premiers mois de traitement, puis au moins tous les 6 à 12 mois, ainsi qu'en cas d'indication clinique correspondante. Au cours des études cliniques (contrôlées et non contrôlées), 9% des patients ont présenté pendant au moins 6 mois des numérations lymphocytaires ≥0,5x 109/l et <0,8x 109/l (lymphopénie modérée persistante).
En cas de poursuite du traitement malgré la persistance d'une lymphopénie d'intensité modérée à sévère, le risque d'infection opportuniste, y compris de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), ne peut être exclu. Il convient d'arrêter Diméthylfumarate Sandoz dès les premiers signes ou symptômes indiquant une LEMP et de procéder au bilan diagnostic correspondant.
Le traitement par Diméthylfumarate Sandoz doit être suspendu en cas de forte diminution du nombre des leucocytes – notamment en cas de taux <3,0x 109/l – ainsi qu'en cas de diminution des lymphocytes <0,5x 109/l. La numération lymphocytaire dot être contrôlée régulièrement jusqu'à normalisation. Le rapport bénéfices/risques doit être soigneusement évalué chez les patients dont la numération lymphocytaire est ≥0,5x 109/l et <0,8x 109/l (lymphopénie modérée) pendant plus de 6 mois. D'autres causes de lymphopénie doivent être exclues. En cas de lymphopénie sévère et prolongée, il existe un risque d'infection opportuniste (comme par ex. une leucoencéphalopathie multifocale progressive, LEMP) et le traitement ne doit pas être poursuivi dans ce cas (voir «Contre-indications»).
Le passage à un autre traitement doit être envisagé si les taux sanguins ne se sont pas normalisés en l'espace d'un mois et que le traitement par Diméthylfumarate Sandoz ne peut pas être repris ou si une forte diminution du nombre des leucocytes/lymphocytes réapparaît ultérieurement.
Un hémogramme complet est également recommandé avant de passer à un autre traitement, dans la mesure où celui-ci est connu pour réduire également le nombre de lymphocytes.
Infections actives
Le traitement par Diméthylfumarate Sandoz ne doit pas être instauré chez les patients présentant des signes ou des symptômes d'une infection évolutive sévère.
Étant donné le risque potentiel d'infection lors d'une lymphopénie persistante, les patients doivent être avertis de la nécessité de signaler tout symptôme d'une infection à la médecin ou au médecin traitant. En cas de survenue d'une infection sévère au cours du traitement par Diméthylfumarate Sandoz, une interruption du traitement doit être envisagée jusqu'à la disparition de l'infection.
Infections opportunistes / Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
Sous diméthylfumarate et sous d'autres médicaments contenant du fumarate, des cas de LEMP sont survenus chez des patients présentant une lymphopénie (<0,91x109/l). Ces cas de LEMP sont principalement survenus dans un contexte de lymphopénie prolongée modérée à sévère.
La LEMP est une infection virale opportuniste du cerveau induite par le virus de John-Cunningham (JCV) qui peut entraîner un handicap grave ou même avoir une issue fatale. La LEMP peut donner lieu à des symptômes semblables à ceux d'une poussée de sclérose en plaques. Les symptômes typiques en rapport avec une LEMP sont variables, évoluent sur quelques jours ou quelques semaines et prennent par ex. la forme d'une faiblesse progressive d'une moitié du corps ou d'une lourdeur des membres, de troubles de la vision et de troubles de la pensée, de la mémoire, ainsi que d'une désorientation, susceptibles d'entraîner un état confusionnel et des troubles de la personnalité. L'administration de Diméthylfumarate Sandoz doit être interrompue dès le premier signe ou symptôme laissant suspecter une LEMP et un bilan diagnostic correspondant doit être effectué.
Des cas de LEMP ont aussi été observés chez des patients traités précédemment par le natalizumab (le natalizumab est associé à un risque accru de LEMP). La prudence est donc de mise en cas de substitution d'un traitement modifiant le cours de la maladie et/ou d'autres immunosuppresseurs par Diméthylfumarate Sandoz et il convient d'effectuer de fréquents contrôles de l'évolution clinique au moins au cours des premiers mois de traitement.
Les tests sériques des anticorps anti-JCV n'ont pas été validés pour la détermination du risque de LEMP chez les patients traités par Diméthylfumarate Sandoz. Si l'on effectue un test des anticorps anti-JCV, il faut tenir compte du fait que l'influence d'une lymphopénie sur la valeur prédictive du test des anticorps anti-JCV n'a pas été étudiée chez les patients traités par diméthylfumarate. Il faut aussi être conscient du fait qu'un test des anticorps anti-JVC négatif (en présence d'une numération lymphocytaire normale) n'exclut pas la possibilité d'une infection ultérieure par le JCV.
Le médecin traitant doit encourager les patients à informer leurs personnes de confiance ou les personnes qui les assistent de leur traitement, car ceux-ci pourraient percevoir des symptômes que les patients n'auraient pas remarqués.
Vaccination
La sécurité des immunisations obtenues avec des vaccins à virus vivants pendant le traitement par diméthylfumarate n'a pas été évaluée dans les études cliniques. Les vaccins vivants comportent un risque potentiel d'infection clinique et ne sont pas recommandés pendant un traitement par Diméthylfumarate Sandoz.
Fonction hépatique et rénale
Au cours des études cliniques, des modifications des paramètres hépatiques et rénaux sont survenues chez des patients traités par diméthylfumarate (voir «Effets indésirables»). La signification clinique de ces modifications n'est pas connue.
Fonction rénale
Un contrôle de la fonction rénale (créatinine sérique, concentration sérique d'urée ainsi qu'analyse d'urine avec protéinurie et culot urinaire) est recommandé avant le début du traitement, après 6 mois de traitement, puis tous les 6 à 12 mois ainsi qu'en cas d'indication clinique correspondante.
Un traitement est contre-indiqué chez les patients avec des troubles modérés ou sévères de la fonction rénale (voir «Contre-indications»).
Diméthylfumarate Sandoz doit être utilisé avec prudence chez les patients avec des troubles légères de la fonction rénale.
Un traitement par diméthylfumarate n'a pas été évalué chez des patients traités au long cours par des médicaments présentant un risque néphrotoxique potentiel (par ex. aminoglycosides, diurétiques, anti-inflammatoires non stéroïdiens, lithium) la prudence s'impose donc lors du traitement de ces patients.
Fonction hépatique
Le traitement par Diméthylfumarate Sandoz peut provoquer une atteinte hépatique médicamenteuse, incluant une augmentation des taux d'enzymes hépatiques (≥3x LSN) et de la bilirubine totale (≥2x LSN). L'atteinte hépatique peut être immédiat, de plusieurs semaines ou plus longue et une hospitalisation pourrait être nécessaire. Une résolution des événements indésirables a été observée après l'arrêt du traitement.
Un contrôle de la fonction hépatique (ALAT, ASAT, gamma-GT, phosphatase alcaline et bilirubine) est recommandé avant le début du traitement, après 6 mois de traitement, puis tous les 6 à 12 mois ainsi qu'en cas d'indication clinique correspondante.
Un traitement est contre-indiqué chez les patients avec des troubles de la fonction hépatique, quel que soit le degré de sévérité (voir «Contre-indications»).
Troubles vasculaires
Diméthylfumarate Sandoz peut entraîner des symptômes de bouffées congestives (par ex. rougissement du visage, éruption, bouffée de chaleur, prurit et/ou sensations anormales de brûlure de la peau). Dans les études contrôlées contre placebo réalisées chez des patients atteints de sclérose en plaques, 34% des patients ont présenté des bouffées congestives au cours du traitement par diméthylfumarate, contre 5% sous placebo.
Les symptômes de bouffées congestives sont apparus juste après le début du traitement par diméthylfumarate et se sont améliorés ou ont disparu par la suite. La prise de Diméthylfumarate Sandoz avec des aliments, la prise passagère préalable d'acide acétylsalicylique non gastrorésistant ou une réduction transitoire de la dose orale à 120 mg deux fois par jour peut diminuer la fréquence des bouffées congestives. La prise d'acide acétylsalicylique sur une période prolongée n'est cependant pas recommandée (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi», «Interactions», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
Carcinogénicité
Une incidence accrue d'adénomes et de carcinomes tubulaires rénaux a été observée dans les reins de souris et de rats. La pertinence clinique de cette observation est incertaine, mais représente éventuellement un risque pour l'être humain. Des adénomes ont été observés dans les testicules de rats. La signification de cette observation pour le risque chez l'être humain n'est pas connue. Les papillomes et carcinomes épidermoïdes observés dans le pré-estomac de souris ne sont vraisemblablement pas significatifs, car l'être humain ne possède pas de pré-estomac.
Infections par l'herpès zoster (zona)
Des cas sévères de zona ont été rapportés avec diméthylfumarate, dont zona disséminé, zona ophtalmique, méningo-encéphalite zostérienne et méningomyélite zostérienne. Ces événements peuvent survenir à tout moment au cours du traitement. Surveillez les patients sous Diméthylfumarate Sandoz afin de détecter tout signe ou symptôme de zona. En cas de survenue d'un zona, un traitement approprié contre le zona doit être administré. Envisagez l'interruption du traitement par Diméthylfumarate Sandoz chez les patients atteints d'infections graves jusqu'à la rémission de l'infection (voir «Effets indésirables / Expérience après la commercialisation»).
Syndrome de Fanconi
Des cas de syndrome de Fanconi ont été rapportés avec un médicament contenant du diméthylfumarate associé à d'autres esters de l'acide fumarique, et utilisé pour traiter le psoriasis. Le diagnostic précoce du syndrome de Fanconi et l'arrêt du traitement par le diméthylfumarate sont primordiaux afin de prévenir l'apparition d'une insuffisance rénale et d'une ostéomalacie, car le syndrome est généralement réversible. Les signes les plus importants sont les suivants: protéinurie, glycosurie (avec glycémie normale), hyperaminoacidurie et phosphaturie (éventuellement associée à une hypophosphatémie). La progression peut impliquer des symptômes tels que polyurie, polydipsie et faiblesse musculaire proximale. Dans de rares cas, une ostéomalacie hypophosphatémique accompagnée de douleurs osseuses non localisées, une phosphatase alcaline sérique élevée et des fractures de fatigue peuvent survenir. Il est important de noter que le syndrome de Fanconi peut également survenir sans élévation des taux de créatinine ou sans diminution du débit de filtration glomérulaire. En cas de symptômes flous, le syndrome de Fanconi doit être envisagé et des examens appropriés doivent être effectués.
Événements gastro-intestinaux graves
Des événements gastro-intestinaux graves, incluant perforation, ulcération, hémorragie et occlusion, dont certains d'issue fatale, ont été rapportés après la commercialisation d'esters d'acide fumarique, y compris de diméthylfumarate, avec ou sans prise concomitante d'Aspirine. La plupart de ces événements sont survenus dans les 6 mois suivant le début du traitement par les esters d'acide fumarique.
Dans les études cliniques contrôlées, la fréquence des effets indésirables gastro-intestinaux graves était de 1% chez les patients traités par diméthylfumarate; les événements pour lesquels aucun cas d'issue fatale n'a été signalé incluaient vomissements (0,3%) et douleurs abdominales (0,3%) (voir «Effets indésirables»).
Surveillez les patients et arrêtez immédiatement diméthylfumarate en cas d'apparition ou d'aggravation de signes et symptômes gastro-intestinaux sévères.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Diméthylfumarate n'a pas été étudié en association avec des traitements antinéoplasiques ou immunosuppresseurs. L'utilisation concomitante de ces substances et de Diméthylfumarate Sandoz peut augmenter le risque d'infections, également d'infections opportunistes, et doit donc être évité. Les patients déjà traités par des immunosuppresseurs ont un risque accru de développer des infections. Il faut veiller chez ces patients à restaurer suffisamment l'immunocompétence. Au cours des études cliniques réalisées dans la sclérose en plaques, le traitement concomitant de poussées par l'utilisation à court terme de corticostéroïdes intraveineux n'a pas été associé à une augmentation cliniquement significative du taux d'infections.
La sécurité et l'efficacité de diméthylfumarate utilisé en association avec des traitements immunomodulateurs (bêta-interférons, acétate de glatiramère) n'ont pas encore fait l'objet d'études cliniques exhaustives ni d'études pharmacocinétiques suffisantes. La prudence est donc recommandée lors d'une telle association.
Chez l'être humain, le diméthylfumarate est très fortement métabolisé par les estérases avant d'atteindre la circulation systémique, puis son métabolisme fait intervenir le cycle de Krebs, sans participation du cytochrome P450 (CYP). Aucun risque éventuel d'interactions médicamenteuses n'a été identifié au cours des études in vitro d'inhibition et d'induction du CYP, d'une étude sur la glycoprotéine P ou des études sur la liaison aux protéines du diméthylfumarate et du monométhylfumarate (un métabolite primaire du diméthylfumarate).
Une étude pharmacocinétique a été réalisée avec un contraceptif oral combiné et diméthylfumarate. Le diméthylfumarate n'a pas montré d'effet significatif sur le profil pharmacocinétique de la norelgestromine et l'éthinylestradiol. Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec des contraceptifs oraux contenant d'autres progestatifs. Il n'est pas attendu que diméthylfumarate ait une influence sur l'exposition de ceux-ci.
L'administration concomitante des médicaments utilisés chez les patients atteints de sclérose en plaques, l'interféron bêta-a administré par voie intramusculaire et l'acétate de glatiramère administré par voie sous-cutanée, a été évaluée chez des volontaires sains dans deux études d'interactions pharmacocinétiques, afin de détecter d'éventuelles interactions avec le diméthylfumarate. Aucune modification du profil pharmacocinétique du diméthylfumarate n'a été formellement identifiée. Toutefois, seules des doses uniques de ces substances ont été administrées dans ces études d'interactions et la durée des études était trop courte pour pouvoir évaluer des interactions pharmacodynamiques ou une plus mauvaise tolérance lors d'une administration concomitante.
L'administration de 325 mg (ou d'une quantité équivalente) d'acide acétylsalicylique non gastrorésistant 30 minutes avant la prise de diméthylfumarate, pendant 4 jours, n'a pas modifié le profil pharmacocinétique de diméthylfumarate et a réduit la survenue et la sévérité des bouffées congestives dans une étude réalisée chez des volontaires sains.
Dans le cadre d'une étude clinique, les patients atteints de SEP de forme récurrente-rémittente et traités par diméthylfumarate ont présenté une réponse immunitaire efficace contre un néoantigène inactivé (primovaccination, vaccin polysaccharidique conjugué contre le méningocoque C), lors d'une administration répétée d'un antigène (nouvelle exposition au vaccin contre le tétanos et la diphtérie) ou contre des antigènes polysaccharidiques (vaccin contre les pneumocoques).
Lors de la vaccination contre le tétanos et les pneumocoques, des augmentations des taux d'anticorps numériquement plus faibles ont cependant été documentées dans le groupe sous diméthylfumarate par rapport au groupe de comparaison constitué de patients sous traitement par des interférons non pégylés. Les patients traités par Diméthylfumarate Sandoz peuvent recevoir des vaccins inactivés. Il est toutefois recommandé d'effectuer les vaccinations de routine avec des vaccins inactivés si possible avant d'instaurer un traitement par Diméthylfumarate Sandoz.
Il n'existe pas de données cliniques concernant l'efficacité et la sécurité des vaccins vivants atténués chez les patients traités par diméthylfumarate. Il est possible que les vaccins vivants comportent un plus grand risque infectieux et l'administration aux patients sous Diméthylfumarate Sandoz n'est pas recommandée.
Chez les patients utilisant Diméthylfumarate Sandoz et traités simultanément par des médicaments néphrotoxiques, le risque d'effets indésirables rénaux (par ex. de protéinurie) peut être augmenté (voir «Effets indésirables», «Mises en garde et précautions»).

Grossesse, allaitement

Grossesse
Les expérimentations animales ont révélé une toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»). Dans un registre des grossesses portant sur diméthylfumarate, 397 patientes enceintes atteintes de SEP ont fait l'objet d'un suivi prospectif. Au total, 395 patientes ont eu leur exposition la plus précoce à diméthylfumarate durant le premier trimestre et la durée médiane d'exposition au traitement pendant la grossesse était de 5 semaines de gestation (intervalle: de 0 à 40 semaines). L'exposition à diméthylfumarate n'a pas augmenté la fréquence des avortements spontanés ou des malformations congénitales sévères par rapport aux fréquences rapportées dans la population générale. Il n'existe cependant pas de données suffisantes et bien contrôlées concernant l'emploi du diméthylfumarate chez la femme enceinte. Diméthylfumarate Sandoz ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue et uniquement si le bénéfice éventuel justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
On ignore si le diméthylfumarate ou son métabolite sont excrétés dans le lait maternel humain. Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut pas être exclu. La décision d'arrêter l'allaitement ou d'interrompre le traitement par Diméthylfumarate Sandoz sera prise individuellement, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été réalisée sur l'aptitude à la conduite ou la capacité d'utiliser des machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment (incidence ≥10%) chez les patients traités par diméthylfumarate ont été les bouffées congestives et les événements gastro-intestinaux (c.-à-d. diarrhée, nausées, douleurs abdominales, douleurs abdominales hautes). Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment qui ont entraîné l'arrêt du traitement par diméthylfumarate (incidence >1%) ont été les bouffées congestives (3%) et les événements gastro-intestinaux (4%).
Dans le cadre des études cliniques contrôlées contre placebo et non contrôlées, 2513 patients au total ont reçu diméthylfumarate et ont été suivis pendant une période maximale de treize ans; l'exposition globale a été équivalente à 11'318 patient-années. Au total, 1169 patients ont reçu un traitement par diméthylfumarate d'au moins cinq ans et 426 patients ont reçu un traitement par diméthylfumarate d'au moins dix ans. L'expérience acquise au cours des études cliniques non contrôlées concorde avec celle des études contrôlées contre placebo.
Les effets indésirables rapportés plus fréquemment chez les patients traités par diméthylfumarate que chez ceux ayant reçu le placebo sont présentés ci-dessous. Ces données sont issues de deux études cliniques de phase III en double aveugle et contrôlées contre placebo, auxquelles ont participé au total 1529 patients traités par diméthylfumarate pendant une durée maximale de 24 mois, l'exposition globale équivalant à 2371 patient-années (voir «Propriétés/effets»). Les fréquences indiquées ci-dessous reposent sur les données de 769 patients traités par 240 mg de diméthylfumarate deux fois par jour et de 771 patients ayant reçu le placebo.
Les effets indésirables sont indiqués selon la terminologie correspondante de MedDRA en fonction des classes de systèmes d'organe respectives de MedDRA. Les fréquences des effets indésirables mentionnés ci-dessous sont indiquées en fonction des catégories suivantes:
Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Fréquents: gastroentérite.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: lymphopénie, leucopénie.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: hypersensibilité.
Affections du système nerveux
Fréquents: sensation de brûlure.
Affections vasculaires
Très fréquents: bouffées congestives (35%, placebo: 4%).
Fréquents: bouffées de chaleur.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: diarrhée (14%, placebo: 11%), nausées (12%, placebo: 9%), douleurs abdominales hautes (10%, placebo: 6%), douleurs abdominales (10%, placebo: 5%).
Fréquents: vomissements, dyspepsie, gastrite, trouble gastro-intestinal.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation de l'alanine aminotransférase.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: prurit, éruption, érythème.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: protéinurie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: sensation de chaleur.
Investigations
Très fréquents: présence de cétones dans l'urine (63%, placebo: 26%).
Fréquents: présence d'albumine dans l'urine, diminution du nombre de leucocytes.
Le tableau 1 regroupe les effets indésirables ayant nécessité un traitement et survenus chez ≥1% des patients traités par diméthylfumarate avec une incidence au moins ≥1% de celle observée lors de la prise du placebo dans les deux études de phase II contrôlées contre placebo.

Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Bouffées congestives
Dans les études contrôlées contre placebo, l'incidence des bouffées congestives (35% versus 4%) et des bouffées de chaleur (7% versus 2%) a été plus élevée chez les patients traités par diméthylfumarate que chez ceux ayant reçu le placebo. Les bouffées congestives sont habituellement décrites comme un rougissement du visage ou des bouffées de chaleur, mais elles peuvent aussi inclure d'autres effets indésirables (p.ex. chaleur, rougeur, prurit et sensation de brûlure). L'incidence des patients atteints de bouffées congestives a été plus élevée durant la phase précoce du traitement (en particulier pendant le premier mois) et a diminué au fil du temps. Chez les patients présentant des bouffées congestives, ces événements peuvent survenir de manière intermittente au cours du traitement par diméthylfumarate. La majorité des patients présentant des bouffées congestives ont eu des événements de sévérité légère ou modérée. Au total, 3% des patients traités par diméthylfumarate ont interrompu le traitement en raison de bouffées congestives. Des cas de bouffées congestives sévères, pouvant se caractériser par un érythème généralisé, une éruption cutanée et/ou un prurit, ont été observés chez moins de 1% des patients traités par diméthylfumarate (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Deux des patients inclus dans les études cliniques ont eu des symptômes sévères de bouffées congestives qui ressemblaient à une réaction d'hypersensibilité et ont aussi été traitées ainsi (c.-à-d. que les patients ont reçu des antihistaminiques et des corticostéroïdes).
Effets gastro-intestinaux
L'incidence des effets indésirables gastro-intestinaux (par ex. diarrhée [14% versus 11%], nausées [12% versus 9%], douleurs abdominales hautes [10% versus 6%], douleurs abdominales [10% versus 5%], vomissements [9% versus 5%] et dyspepsie [5% versus 3%]) a été globalement plus élevée chez les patients traités par diméthylfumarate que chez ceux ayant reçu le placebo (48% versus 36%). L'incidence des patients présentant des effets indésirables gastro-intestinaux a été plus élevée durant la phase précoce du traitement (en particulier pendant le premier mois) et a diminué au fil du temps. Chez les patients présentant des effets indésirables gastro-intestinaux, ces événements peuvent survenir de manière intermittente au cours du traitement par diméthylfumarate. Quatre pour cent (4%) des patients traités par diméthylfumarate ont interrompu le traitement en raison d'effets indésirables gastro-intestinaux. Des effets indésirables gastro-intestinaux sévères, y compris une gastroentérite et une gastrite, ont été observés chez moins de 1% des patients traités par diméthylfumarate.
Fonction hépatique
Des augmentations des transaminases hépatiques ont été observées au cours des études contrôlées contre placebo. L'incidence accrue d'augmentations des transaminases hépatiques chez les patients traités par diméthylfumarate comparativement au placebo a principalement été observée pendant les six premiers mois du traitement. La majorité des patients présentant une augmentation des transaminases hépatiques avaient des valeurs inférieures à trois fois la limite supérieure de la normale (LSN). Des augmentations de l'alanine aminotransférase (ALAT) et de l'aspartate aminotransférase (ASAT) >1x la LSN et <3x la LSN sont survenues chez respectivement 42% et 24% des patients traités par diméthylfumarate (versus 31% et 19% sous placebo). Des augmentations de l'ALAT et de l'ASAT ≥3x la LSN ont été observées chez respectivement 5% et 2% des patients ayant reçu le placebo et chez 6% et 2% des patients traités par diméthylfumarate. Il n'y a pas eu d'augmentation des transaminases supérieure ou égale à trois fois la LSN associée à une augmentation de la bilirubine totale supérieure à deux fois la LSN. Des arrêts du traitement dus à une augmentation des transaminases hépatiques se sont produits chez moins de 1% des patients; leur fréquence a été comparable chez les patients traités par diméthylfumarate et chez ceux ayant reçu le placebo.
Des cas d'atteinte hépatique (élévations des transaminases ≥3 fois la LSN accompagnées d'élévations de la bilirubine totale >2 fois la LSN) après l'administration de diméthylfumarate ont été rapportés depuis la commercialisation; ils se sont résolus après l'arrêt du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Effets rénaux
Dans les études contrôlées contre placebo, une protéinurie est survenue plus fréquemment chez les patients traités par diméthylfumarate (9%) que dans le groupe placebo (7%). L'incidence globale des effets indésirables rénaux et urinaires a été comparable chez les patients traités par diméthylfumarate et chez ceux ayant reçu le placebo. Aucun cas de défaillance rénale sévère n'a été rapporté. À l'analyse d'urine, des taux de protéines de 1+ ou plus sont survenus avec une fréquence comparable dans le groupe traité par diméthylfumarate et dans le groupe ayant reçu le placebo (43% et 40%). Les taux de protéinurie n'ont en général pas progressé. Une augmentation du taux de filtration glomérulaire estimé (TFGe) a été observée chez les patients traités par diméthylfumarate par rapport aux patients du groupe placebo, même chez les patients ayant eu 2 épisodes de protéinurie consécutifs (≥1+).
Hématologie
Dans les études contrôlées contre placebo, la majorité des patients (>98%) présentaient des taux normaux de lymphocytes avant le début du traitement. Pendant le traitement par diméthylfumarate, le nombre moyen de lymphocytes a diminué au cours de la première année, puis a atteint un plateau. En moyenne, le nombre de lymphocytes a diminué d'environ 30% par rapport à la valeur initiale. Les nombres moyen et médian de lymphocytes sont restés dans les limites de la normale. Un nombre de lymphocytes <0,5x109/l a été observé chez moins de 1% des patients ayant reçu le placebo et chez 6% des patients traités par diméthylfumarate. Un nombre de lymphocytes <0,2x109/l a été observé chez 1 patient traité par diméthylfumarate et chez aucun des patients du groupe placebo.
Dans certaines études cliniques, 2% des patients présentaient une lymphopénie <0,5× 109/l durant au moins six mois. Chez ces patients, la numération lymphocytaire est restée <0,5× 109/l lors de la majorité des contrôles lors de la poursuite du traitement.
Au cours de ces études, des patients ayant interrompu leur traitement par diméthylfumarate avec un nombre de lymphocytes se situant au-dessous de la limite inférieure de la normale (LIN) ont été surveillés pour évaluer le temps nécessaire à une récupération du nombre de lymphocytes à des valeurs correspondant à la LIN. Une analyse groupée des sous-groupes de patients ayant un nombre de lymphocytes <0,5x 109/l durant 6 mois ou plus (2% de la population totale) a estimé à 29 semaines (IC à 95%: 0, 61,1) la durée totale moyenne jusqu'à la récupération d'un nombre de lymphocytes à des valeurs correspondant à la LIN. Pour tous les autres patients ne présentant pas une lymphopénie sévère persistante, la durée globale moyenne jusqu'à la récupération a été estimée à 4,7 semaines (IC à 95%: 0, 16,2).
L'incidence des infections (58% versus 60%) et des infections sévères (2% versus 2%) a été comparable chez les patients sous placebo et chez ceux sous diméthylfumarate. L'incidence des infections et des infections sévères n'a pas été augmentée chez les patients ayant un nombre de lymphocytes <0,8x 109/l ou 0,5x 109/l. Une leucoencéphalopathie multifocale progressive est survenue dans le cadre d'une lymphopénie sévère prolongée. Une augmentation transitoire du nombre moyen d'éosinophiles a été observée durant les deux premiers mois de traitement.
Anomalies biologiques
Dans les études contrôlées contre placebo, le taux de cétones urinaires (1+ ou plus) a été plus élevé chez les patients traités par diméthylfumarate (45%) que chez ceux du groupe placebo (10%). Aucune conséquence clinique défavorable n'a été observée dans les études cliniques.
Le taux de 1,25-dihydroxyvitamine D a diminué chez les patients traités par diméthylfumarate par rapport au groupe placebo (diminution du pourcentage médian après 2 ans de 25% par rapport à la valeur initiale, versus 15% dans le groupe placebo), tandis que les taux de parathormone (PTH) ont augmenté chez les patients traités par diméthylfumarate par rapport au groupe placebo (augmentation du pourcentage médian après 2 ans de 29% par rapport à la valeur initiale, versus 15% dans le groupe placebo). Les valeurs moyennes de ces deux paramètres sont restées dans les limites de la normale.
Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
Anaphylaxie et angio-œdème
Au cours de la phase de surveillance après la commercialisation, des cas de réactions allergiques telles qu'anaphylaxie et angio-œdème s'accompagnant entre autres de symptômes tels qu'urticaire, troubles respiratoires et œdèmes de la langue et de la gorge ont été rapportés. Comme ces réactions ont été annoncées sur une base volontaire par une population de taille inconnue, la fréquence de ces réactions ne peut pas être établie avec précision.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
Des cas de LEMP sont survenus chez des patients présentant une lymphopénie (déjà à un niveau <0,91x 109/l) après l'administration de diméthylfumarate. Ces cas de LEMP sont principalement survenus dans un contexte de lymphopénie prolongée modérée à sévère (voir «Mises en garde et précautions»).
Herpès zoster (zona)
Après la commercialisation, des cas d'infection par l'herpès zoster (zona) ont été rapportés après la prise de diméthylfumarate. La plupart des cas n'étaient pas sévères (voir «Mises en garde et précaution»).
Rhinorrhée et alopécie
Après la mise sur le marché, des cas de rhinorrhée et d'alopécie ont été rapportés après la prise de diméthylfumarate.
Événements gastro-intestinaux
Des événements gastro-intestinaux graves, incluant perforation, ulcération, hémorragie et occlusion, dont certains d'issue fatale, ont été rapportés après la commercialisation d'esters d'acide fumarique (voir «Mises en garde et précautions»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Des cas de surdosage ont été rapportés. Les symptômes décrits ont correspondu au profil d'effets indésirables connu de diméthylfumarate. En cas de surdosage de Diméthylfumarate Sandoz, une surveillance et un traitement de soutien sont recommandés en fonction de l'indication médicale. Aucune mesure thérapeutique visant à accélérer l'élimination, ni aucun antidote ne sont connus.

Propriétés/Effets

Code ATC
L04AX07
Mécanisme d'action
Les études précliniques indiquent que les effets pharmacodynamiques du diméthylfumarate et de son métabolite, le monométhylfumarate, sont vraisemblablement médiés principalement par l'activation de la voie transcriptionnelle du Nrf2 (nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) qui représente le système de défense cellulaire vis-à-vis de divers stimuli potentiellement toxiques, dont les inflammations et le stress oxydatif. Il a été montré chez des patients que le diméthylfumarate augmente l'expression de gènes antioxydants Nrf2-dépendants (par ex. NAD(P)H déshydrogénase, quinone 1 [NQO1]), ce qui confirme l'activité pharmacodynamique clinique du diméthylfumarate chez l'être humain.
Le diméthylfumarate diminue les réactions inflammatoires dans les cellules non seulement périphériques mais aussi centrales et favorise la protection des cellules du système nerveux central contre des facteurs toxiques, en présentant des effets positifs sur des voies de signalisation connues pour avoir un effet défavorable sur la pathologie de la sclérose en plaques. Le mécanisme par lequel le diméthylfumarate exerce ses effets thérapeutiques dans la sclérose en plaques n'est cependant pas complètement élucidé.
Pharmacodynamique
Effets sur le système immunitaire
Dans les études précliniques et cliniques, diméthylfumarate a présenté des propriétés anti-inflammatoires et immunomodulatrices. Dans des modèles précliniques, le diméthylfumarate et le monométhylfumarate, le métabolite primaire du diméthylfumarate, ont réduit significativement l'activation des cellules immunitaires et la libération ultérieure de cytokines pro-inflammatoires en réponse aux stimuli inflammatoires. Dans les études cliniques, ils ont en outre affecté les phénotypes des lymphocytes en réduisant le profil des cytokines pro-inflammatoires (TH1, TH17) et favorisé la production de cytokines anti-inflammatoires (TH2). Le diméthylfumarate a présenté une activité thérapeutique dans plusieurs modèles de lésion inflammatoire et neuro-inflammatoire et semble également favoriser l'intégrité de la barrière hémato-encéphalique.
Dans les études de phase III, le taux moyen de lymphocytes a diminué en moyenne d'environ 30% par rapport au taux initial pendant la première année du traitement par diméthylfumarate et a ensuite atteint un plateau. Les effets anti-inflammatoires et immunomodulateurs semblent concorder avec l'efficacité clinique significative de diméthylfumarate pour réduire les lésions cérébrales et les poussées chez les patients atteints de sclérose en plaques.
Effets sur le système nerveux central
Les études précliniques ont montré que le monométhylfumarate pénètre dans le système nerveux central où il favorise des réactions cytoprotectrices et neuroprotectrices. Le diméthylfumarate et le monométhylfumarate améliorent significativement la viabilité cellulaire dans les cultures primaires d'astrocytes et de neurones après un stress oxydatif, ce qui indique que le monométhylfumarate et le diméthylfumarate préviennent par une voie directe une neurodégénérescence en réponse à un stress toxique. Des modèles de lésion neurotoxique aigüe et des modèles génétiques de maladies neurodégénératives confirment que le diméthylfumarate apporte un bénéfice thérapeutique en réduisant les atteintes neuronales et fonctionnelles secondaires à différentes sortes de stimuli toxiques et à d'autres formes de stress cellulaire allant de pair avec les pathologies neurodégénératives. Ces données précliniques associées aux résultats fonctionnels et de l'imagerie des études cliniques indiquent que diméthylfumarate peut procurer un bénéfice neuroprotecteur pour le système nerveux central.
Efficacité clinique
Deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, d'une durée de deux ans [DEFINE, 1234 patients et CONFIRM, 1417 patients], et une étude d'extension de huit ans comportant deux phases [ENDORSE, 1736 patients] menées chez des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR, ou Relapsing Remitting MS, RRMS) ont été réalisées. Aucun patient présentant une forme progressive de SEP n'a participé à ces études. L'efficacité (voir tableau ci-dessous) et la sécurité ont été établies au cours de deux des trois études (DEFINE et CONFIRM), notamment chez des patients ayant un score EDSS (Expanded Disability Status Scale) compris entre 0 et 5, qui avaient présenté au moins une poussée pendant l'année précédant la randomisation ou chez qui l'IRM (imagerie par résonance magnétique) cérébrale réalisée dans les 6 semaines avant la randomisation a montré au moins une lésion rehaussée par le gadolinium (Gd+).
Dans DEFINE et CONFIRM, diméthylfumarate a été évalué à une dose soit de 240 mg deux fois par jour soit de 240 mg trois fois par jour (DEFINE: 410 patients deux fois par jour et 416 patients trois fois par jour; CONFIRM: 359 patients deux fois par jour et 345 patients trois fois par jour). L'efficacité des deux doses a été comparable: malgré une dose plus élevée responsable d'une moins bonne tolérance, l'efficacité ne s'est pas révélée supérieure. CONFIRM a compris un produit comparatif, l'acétate de glatiramère, administré en aveugle pour l'investigateur (c.-à-d. que le médecin investigateur/examinateur évaluant la réponse au traitement de l'étude ne connaissait pas le traitement, contrairement au patient ou au médecin traitant de l'étude).
Valeurs médianes des caractéristiques initiales dans DEFINE: âge de 39 ans, nombre d'années depuis le diagnostic de 4,0 ans et score EDSS au début de l'étude de 2,0. Valeurs médianes des caractéristiques initiales dans CONFIRM: âge de 37 ans, nombre d'années depuis le diagnostic de 3,0 ans et score EDSS au début de l'étude de 2,5.
Comparativement au placebo, les patients traités par diméthylfumarate ont présenté une réduction statistiquement significative du critère d'évaluation principal dans DEFINE (pourcentage de patients ayant eu une poussée après 2 ans) ainsi que du critère d'évaluation principal dans CONFIRM (taux annuel de poussées après 2 ans).
Diméthylfumarate n'a entraîné une réduction statistiquement significative de la progression du handicap à 12 semaines que dans DEFINE et non dans CONFIRM. Dans les deux études, aucune réduction statistiquement significative de la progression du handicap n'a été observée lors de l'évaluation à 24 semaines.
Tableau 2: Résultats cliniques de DEFINE et de CONFIRM

a Toutes les analyses des critères d'évaluation cliniques ont été des analyses en intention de traiter;
b La cohorte IRM a été utilisée pour les analyses IRM;
* valeur de p <0,05;
** valeur de p <0,01;
*** valeur de p <0,0001;
# statistiquement non significatif.
Données à long terme
Au cours de l'étude ENDORSE, une étude d'extension d'une durée de huit ans comportant deux phases, 1736 patients présentant une SEP-RR ont été inclus à partir des études DEFINE et CONFIRM. La première phase consistait en une étude multicentrique et randomisée comparative de doses, avec groupes parallèles et administration de doses en aveugle, au cours de laquelle des patients ont reçu diméthylfumarate soit sous forme d'une dose de 240 mg deux fois par jour, soit sous forme de 240 mg trois fois par jour. La deuxième phase consistait en une étude ouverte, au cours de laquelle tous les patients recevaient diméthylfumarate sous forme d'une dose de 240 mg deux fois par jour. Les patients éligibles ont été inclus au cours de la visite de la semaine 96 (visite 24) de l'étude précédente DEFINE ou CONFIRM, qui a servi de visite initiale pour cette étude d'extension.
L'objectif principal d'ENDORSE était l'évaluation de la sécurité à long terme de diméthylfumarate. Les objectifs secondaires étaient l'évaluation de l'efficacité à long terme de diméthylfumarate au moyen de critères d'évaluation cliniques (notamment la récidive et le taux annualisé de poussées [TAP]), de la progression du handicap (EDSS) ainsi que sur le plan des lésions cérébrales de SEP visualisées à l'IRM. L'âge médian des patients était de 40,0 ans. La plupart des patients (945 participants, 54%) ont participé à l'étude pendant au moins 7 ans, et la durée médiane de participation à l'étude (minimale, maximale) était de 6,759 (0,04; 10,98) ans.
Au cours de la première année de traitement par diméthylfumarate à raison de deux fois par jour dans l'étude ENDORSE, le TAP ajusté (IC à 95%) se situait entre 0,139 (0,105; 0,184) et 0,178 (0,108; 0,295) et demeurait bas au cours de l'année 8; il se situait entre 0,077 (0,039; 0,153) et 0,111 (0, 053; 0,233) (voir tableau 3).
Tableau 3: TAP ajusté, à l'année 1 et l'année 8 pour les patients traités deux fois par jour dans l'étude ENDORSE

a À partir d'un modèle de régression binomiale négative, ajusté d'après le score EDSS au début de l'étude (≤2,0 vs > 2,0), l'âge au début de l'étude (< 40 vs ≥40), la région et le nombre de poussées au cours de l'année précédant l'inclusion dans l'étude DEFINE/CONFIRM.
b À partir d'un modèle de régression de Poisson, ajusté d'après le score EDSS au début de l'étude (≤2,0 vs > 2,0), l'âge au début de l'étude (< 40 vs ≥40), la région et le nombre de poussées au cours de l'année précédant l'inclusion dans l'étude DEFINE/CONFIRM.
Au cours de l'étude ENDORSE, le score EDSS moyen (médian) à l'état initial dans le groupe traité deux fois par jour se situait entre 2,42 (2,00) et 2,64 (2,0). La proportion estimée de patients présentant une progression du handicap confirmée (IC à 95%) entre le début d'ENDORSE et la huitième année de traitement par diméthylfumarate (deux fois par jour) se situait entre 0,326 (0,279; 0,380) et 0,343 (0,272; 0,427).
Le tableau 4 présente les scores EDSS au début de l'étude et à la semaine 384.
Tableau 4: Score EDSS moyen au début de l'étude et à la semaine 384 des patients traités deux fois par jour au cours de l'étude ENDORSE

Au cours de l'étude ENDORSE, 752 patients (367 dans le groupe recevant diméthylfumarate deux fois par jour) ont été inclus dans une cohorte IRM qui comportait également des patients qui avaient préalablement été inclus dans la cohorte IRM de l'étude DEFINE ou CONFIRM. En raison du nombre limité de cas, les résultats d'IRM ont été présentés uniquement jusqu'à l'année 6 de l'étude ENDORSE. Le pourcentage de patients sans lésions Gd+ à l'année 6 se situait entre 90% et 100%. Le nombre moyen de nouvelles lésions hypo-intenses en T1 sur 6 ans, ajusté en fonction de la région et du volume à l'état initial des lésions en T1 (sur la base de régression négative binomiale), se situait entre 1,060 (1,0) et 3,419 (2,0).

Pharmacocinétique

Après administration orale, Diméthylfumarate Sandoz (diméthylfumarate) subit une hydrolyse pré-systémique rapide par les estérases et est transformé en monométhylfumarate, métabolite primaire également actif. Le diméthylfumarate n'est pas quantifiable dans le plasma après administration orale de Diméthylfumarate Sandoz. C'est pourquoi toutes les analyses pharmacocinétiques relatives au diméthylfumarate ont été réalisées à l'aide des concentrations plasmatiques de monométhylfumarate.
Les données pharmacocinétiques ont été recueillies chez des patients atteints de sclérose en plaques et chez des volontaires sains.
Absorption
Le Tmax du monométhylfumarate est de 2 à 2,5 heures. Étant donné que les gélules gastrorésistantes de Diméthylfumarate Sandoz contiennent des micro-comprimés protégés par un enrobage gastrorésistant, l'absorption débute seulement lorsque les gélules quittent l'estomac (en général en moins de 1 heure). Après administration de 240 mg deux fois par jour avec un repas à des patients atteints de sclérose en plaques, la concentration maximale médiane (Cmax) a été de 1,72 mg/l et l'exposition globale (ASC) de 8,02 hx mg/l. Dans l'ensemble, la Cmax et l'ASC ont augmenté de façon quasi-proportionnelle à la dose dans l'intervalle de doses étudiées (de 120 mg à 360 mg).
L'alimentation ne semble pas avoir d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au diméthylfumarate. Cependant, Diméthylfumarate Sandoz doit être pris au moment des repas en raison de sa meilleure tolérance concernant les bouffées congestives ou les effets indésirables gastro-intestinaux (voir «Posologie/mode d'emploi»).
Distribution
Après administration orale de 240 mg de diméthylfumarate, le volume apparent de distribution varie entre 60 l et 90 l. La liaison du monométhylfumarate aux protéines plasmatiques humaines est généralement comprise entre 27% et 40%.
Métabolisme
Chez l'être humain, le diméthylfumarate est très fortement métabolisé et moins de 0,1% de la dose est excrété sous forme de diméthylfumarate inchangé dans les urines. Il est tout d'abord métabolisé par les estérases qui sont ubiquitaires dans le tube digestif, le sang et les tissus. Il est ensuite métabolisé par le cycle de Krebs sans participation du système du cytochrome P450 (CYP).
Élimination
L'expiration du CO2 représente la principale voie d'élimination du diméthylfumarate, 60% de la dose étant ainsi éliminés. L'élimination rénale et fécale représentent des voies d'élimination secondaires et contribuent à l'élimination de 15,5% et 0,9% de la dose.
La demi-vie d'élimination terminale du monométhylfumarate est courte (environ 1 heure) et chez la majorité des personnes, le monométhylfumarate n'est plus présent dans la circulation après 24 heures. Il n'y a pas d'accumulation de la substance mère ou du monométhylfumarate après administration répétée de diméthylfumarate à la dose thérapeutique.
Linéarité
Après administration de doses uniques ou multiples, l'exposition au diméthylfumarate augmente de façon quasi-proportionnelle à la dose dans l'intervalle de doses étudiées de 120 mg à 360 mg.
Cinétique pour certains groupes de patients
Selon les résultats de l'analyse de variance (ANOVA), le poids corporel est la principale covariable de l'exposition (basée sur la Cmax et l'ASC) chez les patients atteints de SEP récurrente-rémittente (SEP-RR, ou Relapsing Remitting Multiple Sclerosis, RRMS), mais il n'a pas eu d'influence sur les paramètres de sécurité et d'efficacité évalués dans les études cliniques.
Le sexe et l'âge n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du diméthylfumarate. La pharmacocinétique n'a pas été étudiée chez les patients de 65 ans et plus.
Troubles de la fonction hépatique
Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réalisée chez des personnes présentant une insuffisance hépatique.
Troubles de la fonction rénale
Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réalisée chez des personnes présentant une insuffisance rénale.

Données précliniques

Toxicité en cas d'administration répétée
Des études non cliniques ont été réalisées chez des rongeurs, des lapins et des singes avec une suspension de diméthylfumarate (diméthylfumarate dans de l'hydroxypropylméthylcellulose à 0,8%) administrée par une sonde orale. L'étude sur l'utilisation chronique chez le chien a été réalisée avec des gélules de diméthylfumarate administrées par voie orale.
Des modifications rénales ont été observées après administration orale répétée de diméthylfumarate chez la souris, le rat, le chien et le singe. Dans toutes les espèces, des processus de régénération de l'épithélium tubulaire rénal ont été observés, évoquant la présence d'une lésion. Des hyperplasies des tubules rénaux ont été observées chez des rats traités pendant toute leur vie (étude de deux ans).
Après administration de doses orales quotidiennes de diméthylfumarate pendant 11 mois chez le chien, la marge calculée pour l'atrophie corticale a été observée à une exposition correspondant à 3 fois la dose recommandée chez l'homme sur la base de l'ASC. Après administration de doses orales quotidiennes de diméthylfumarate pendant 12 mois chez le singe, une nécrose monocellulaire a été observée à une exposition correspondant à 2 fois la dose recommandée chez l'homme sur la base de l'ASC. Une fibrose interstitielle et une atrophie corticale ont été observées à une exposition correspondant à 6 fois la dose recommandée chez l'homme sur la base de l'ASC. La signification de ces observations pour le risque chez l'être humain n'est pas connue.
Des rats ont présenté une dégénérescence de l'épithélium germinatif des tubes séminifères et des spermatides, ainsi que des hyperplasies et des adénomes des cellules de Leydig. Les chiens ont présenté une atrophie de l'épithélium germinal des tubes séminifères, des hypospermies, ainsi qu'une diminution du poids des testicules et des épididymes. Aucune marge de sécurité par rapport à l'exposition cliniquement significative n'a pu être calculée pour ces observations. La signification de ces observations pour le risque chez l'être humain n'est pas connue.
Dans le rumen (pré-estomac) de souris et de rats, une hyperplasie et une hyperkératose de l'épithélium malpighien, des inflammations, des papillomes et carcinomes épidermoïdes ont été observés au cours d'études d'une durée de trois mois ou plus. L'être humain ne possède pas de partie de l'estomac correspondant au rumen des souris et des rats.
Dans une étude d'une durée de deux ans, une dégénérescence de la rétine a été observée chez la souris à des expositions cliniquement significatives.
Mutagénicité
Le diméthylfumarate et le monométhylfumarate ont donné des résultats négatifs dans une batterie de tests in vitro (test d'Ames, test d'aberrations chromosomiques sur cellules de mammifères). Le diméthylfumarate a donné un résultat négatif dans le test du micronoyau in vivo chez le rat.
Carcinogénicité
Des études de carcinogénicité ont été réalisées avec le diméthylfumarate chez la souris et le rat pendant une durée maximale de 2 ans. Le diméthylfumarate a été administré par voie orale à des doses de 25, 75, 200 et 400 mg/kg/jour chez la souris et à des doses de 25, 50, 100 et 150 mg/kg/jour chez le rat. Chez les souris, une augmentation de l'incidence des carcinomes tubulaires à cellules rénales a été observée sous 75 mg/kg/jour, c'est-à-dire après une exposition comparable à l'exposition humaine à la dose cliniquement recommandée. Chez les rats, une augmentation de l'incidence des carcinomes tubulaires à cellules rénales a été observée sous 100 mg/kg/jour, c'est-à-dire après une exposition correspondant à environ le double de l'exposition humaine à la dose cliniquement recommandée. La signification de ces observations est incertaine, mais leur pertinence quant à un risque pour l'être humain ne peut pas être exclue.
Chez les rats mâles soumis à une exposition correspondant à environ 1,5 fois l'exposition humaine à la dose cliniquement recommandée, une augmentation de l'incidence des adénomes bénins des cellules interstitielles des testicules (adénomes à cellules de Leydig) a été observée. La signification de cette observation pour le risque chez l'être humain n'est pas connue.
L'incidence des papillomes et des carcinomes épidermoïdes de la partie non glandulaire de l'estomac (Pars proventricularis) a été accrue chez les souris lors d'une exposition correspondant à l'exposition humaine à la dose cliniquement recommandée et chez les rats lors d'une exposition inférieure à l'exposition humaine à la dose cliniquement recommandée. L'être humain ne possède pas de partie de l'estomac correspondant au rumen des rongeurs.
Toxicité pour la reproduction
L'administration orale de diméthylfumarate à des rats mâles à des doses de 75, 250 et 375 mg/kg/jour avant et pendant l'accouplement n'a eu aucun effet sur la fertilité des mâles, jusqu'à la dose testée la plus élevée (au moins deux fois l'exposition humaine à la dose cliniquement recommandée).
L'administration orale de diméthylfumarate à des rates à des doses de 25, 100 et 250 mg/kg/jour avant et pendant l'accouplement ainsi que jusqu'au 7e jour de la gestation a réduit le nombre de stades d'œstrus pendant 14 jours et a augmenté le nombre d'animaux présentant un diœstrus prolongé à la dose testée la plus élevée. Une marge de sécurité de 2 par rapport à l'exposition clinique a été calculée pour le trouble du cycle et la létalité embryonnaire.
Il a été montré que le diméthylfumarate peut traverser la barrière placentaire et passer dans le sang fœtal chez le rat et le lapin, les rapports entre les concentrations plasmatiques du fœtus et de la mère étant respectivement de 0,48 à 0,64 et 0,1. Aucune malformation n'a été observée chez le rat et le lapin, quelle que soit la dose de diméthylfumarate administrée. L'administration orale de diméthylfumarate à des doses de 25, 100 et 250 mg/kg/jour à des rates gravides pendant la phase de l'organogenèse a entraîné une réduction du poids corporel de la mère à une exposition correspondant à 4 fois la dose recommandée chez l'homme basée sur l'ASC, un faible poids fœtal et un retard d'ossification (métatarses et phalanges des pattes arrière) à 11 fois la dose recommandée chez l'homme basée sur l'ASC. Le poids fœtal plus faible et le retard d'ossification ont été considérés comme secondaires à la toxicité maternelle (réduction du poids corporel et de la prise alimentaire).
L'administration orale de diméthylfumarate à des doses de 25, 75 et 150 mg/kg/jour à des lapines gravides pendant l'organogenèse n'a eu aucun effet sur le développement fœto-embryonnaire et a entraîné une réduction du poids corporel de la mère à une exposition correspondant à 7 fois la dose recommandée chez l'homme et un taux d'avortement accru à 16 fois la dose recommandée basée sur l'ASC.
L'administration orale de diméthylfumarate à des doses de 25, 100 et 250 mg/kg/jour à des rats pendant la gestation et l'allaitement a entraîné une réduction du poids corporel de la progéniture F1 et un retard de maturation sexuelle chez les mâles de la génération F1 à une exposition (basée sur l'ASC) correspondant à onze fois la dose recommandée. Aucun effet sur la fertilité de la progéniture F1 n'a été observé. La réduction du poids corporel de la progéniture F1 a été considérée comme secondaire à la toxicité maternelle.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver pas au-dessus de 30°C. Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière. Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

69203 (Swissmedic).

Présentation

Diméthylfumarate Sandoz 120 mg: 14 gélules [B]
Diméthylfumarate Sandoz 240 mg: 56 et 168 gélules [B]

Titulaire de l’autorisation

Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz.

Mise à jour de l’information

Juillet 2024