Interactions

Interactions pharmacocinétiques
Effets d'autres médicaments sur Trikafta
Inducteurs du CYP3A
L'elexacaftor, le tezacaftor et l'ivacaftor sont des substrats du CYP3A (l'ivacaftor est un substrat de forte affinité du CYP3A). L'utilisation concomitante d'inducteurs du CYP3A peut diminuer les expositions systémiques et donc entraîner une diminution de l'efficacité de Trikafta. L'administration concomitante d'ivacaftor et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, a diminué significativement de 89 % l'aire sous la courbe (ASC) de l'ivacaftor. Une diminution significative de l'exposition systémique de l'elexacaftor et du tezacaftor est également attendue en cas d'administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A. Par conséquent, l'association avec des inducteurs puissants du CYP3A n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
Les inducteurs puissants du CYP3A sont par exemple:
·rifampicine, rifabutine, phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne et millepertuis (Hypericum perforatum).
Inhibiteurs du CYP3A
L'administration concomitante d'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, a augmenté de 2,8 fois l'ASC de l'elexacaftor et de 4 à 4,5 fois l'ASC du tezacaftor. L'administration concomitante d'itraconazole ou de kétoconazole a augmenté de respectivement 15,6 fois et 8,5 fois l'ASC de l'ivacaftor. La posologie de Trikafta doit être réduite en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A (voir «Mises en garde et précautions» et tableau 3 à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Les inhibiteurs puissants du CYP3A sont par exemple:
·kétoconazole, itraconazole, posaconazole et voriconazole;
·télithromycine et clarithromycine.
Des modèles de simulations ont indiqué que l'administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A peut augmenter d'environ 1,9 à 2,3 fois l'ASC de l'elexacaftor et du tezacaftor. L'administration concomitante de fluconazole a augmenté de 2,9 fois l'ASC de l'ivacaftor. La posologie de Trikafta doit être réduite en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A (voir «Mises en garde et précautions» et tableau 3 à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Les inhibiteurs modérés du CYP3A sont par exemple:
·fluconazole;
·érythromycine.
L'administration concomitante avec du jus de pamplemousse, qui contient un ou plusieurs composants inhibant modérément le CYP3A, peut augmenter l'exposition de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor. La consommation d'aliments ou de boissons contenant du pamplemousse doit être évitée pendant le traitement par Trikafta (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Les effets des médicaments administrés de façon concomitante sur l'exposition de l'elexacaftor, du tezacaftor et/ou de l'ivacaftor sont présentés dans le tableau 4.

Effets de Trikafta sur d'autres médicaments
Substrats du CYP2C9
L'ivacaftor peut inhiber le CYP2C9. Par conséquent, la surveillance du rapport normalisé international (INR) est recommandée pendant l'administration concomitante de warfarine avec Trikafta. Les autres médicaments dont l'exposition systémique peut être augmentée par Trikafta sont notamment le glimépiride et le glipizide. Ces médicaments doivent être utilisés avec précaution.
Interactions potentielles avec les transporteurs
L'administration concomitante d'ivacaftor ou de tezacaftor/ivacaftor et de digoxine, un substrat ayant une forte affinité pour la Pgp, a entraîné une augmentation de l'ASC de la digoxine d'un facteur 1,3, ce qui correspond à une inhibition faible de la Pgp par l'ivacaftor. L'administration de Trikafta peut augmenter l'exposition systémique des médicaments substrats de forte affinité de la Pgp, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ainsi que leurs effets indésirables. La prudence et une surveillance appropriée sont préconisées en cas d'administration concomitante avec la digoxine ou avec d'autres substrats de la Pgp à marge thérapeutique étroite tels que la ciclosporine, l'évérolimus, le sirolimus et le tacrolimus.
L'elexacaftor et M23-ELX inhibent la captation par OATP1B1 et OATP1B3 in vitro. L'association tezacaftor/ivacaftor a augmenté de 1,2 fois l'ASC de la pitavastatine, un substrat d'OATP1B1. L'administration concomitante de Trikafta peut augmenter les expositions systémiques des médicaments qui sont des substrats de ces transporteurs tels que les statines, le glibenclamide, le natéglinide et le répaglinide. La prudence et une surveillance adaptée sont préconisées en cas d'administration concomitante avec des substrats d'OATP1B1 et d'OATP1B3. La bilirubine est un substrat d'OATP1B1 et d'OATP1B3. Dans l'étude 445-102, de légères augmentations du taux moyen de bilirubine totale ont été observées (variation allant jusqu'à 4,0 µmol/l par rapport à la valeur initiale). Cette observation concorde avec l'inhibition in vitro des transporteurs de la bilirubine OATP1B1 et OATP1B3 par l'elexacaftor et M23-ELX.
Contraceptifs hormonaux
Trikafta a été étudié avec l'éthinylestradiol/lévonorgestrel et il n'a pas été mis en évidence d'effet cliniquement pertinent sur les expositions systémiques du contraceptif oral. Trikafta ne devrait pas avoir d'effet sur l'efficacité des contraceptifs oraux.
Les effets de l'elexacaftor, du tezacaftor et/ou de l'ivacaftor sur l'exposition des médicaments administrés de façon concomitante sont présentés dans le tableau 5.