PharmacocinétiqueLes paramètres pharmacocinétiques de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor sont similaires chez les adultes volontaires sains et les patients atteints de mucoviscidose. Les paramètres pharmacocinétiques de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor chez les patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus sont présentés dans le tableau 13.
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Tableau 13: Paramètres pharmacocinétiques des composants de Trikafta
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Elexacaftor
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Tezacaftor
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Ivacaftor
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Informations générales
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ASC (ET), µg∙h/mla
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162 (47,5)b
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89,3 (23,2)b
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11,7 (4,01)c
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Cmax, (ET), µg/mla
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9,2 (2,1)
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7,7 (1,7)
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1,2 (0,3)
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Temps jusqu'à l'état d'équilibre, jours
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≤7 jours
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≤8 jours
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≤3 à 5 jours
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Rapport d'accumulation
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2,2
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2,07
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2,4
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Absorption
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Biodisponibilité absolue
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80 %
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Non déterminée
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Non déterminée
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Tmax médian (valeurs extrêmes), heures
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6 (4 à 12)
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3 (2 à 4)
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4 (3 à 6)
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Effet des aliments
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Augmentation de 1,9 à 2,5 fois de l'ASC
(repas à teneur modérée en graisses)
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Pas d'effet cliniquement significatif
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Augmentation de 2,5 à 4 fois de l'exposition
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Distribution
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Volume apparent de distribution moyen (ET), litresd
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53,7 (17,7)
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82,0 (22,3)
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293 (89,8)
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Fixation aux protéinese
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> 99 %
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environ 99 %
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environ 99 %
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Élimination
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Demivie effective moyenne (ET), heuresf
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27,4 (9,31)
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25,1 (4,93)
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15,0 (3,92)
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Clairance apparente moyenne (ET), l/heure
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1,18 (0,29)
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0,79 (0,10)
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10,2 (3,13)
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Métabolisme
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Voie principale
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CYP3A4/5
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CYP3A4/5
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CYP3A4/5
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Métabolites actifs
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M23-ELX
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M1-TEZ
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M1-IVA
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Activité du métabolite par rapport à la substance mère
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Similaire
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Similaire
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Environ 1/6e de celle de la substance mère
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Excrétiong
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Voie principale
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·Fèces: 87,3 % (principalement sous forme de métabolites)
·Urines: 0,23 %
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·Fèces: 72 % (sous forme inchangée ou sous forme de M2-TEZ)
·Urines: 14 % (0,79 % sous forme inchangée)
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·Fèces: 87,8 %
·Urines: 6,6 %
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a
Après administration d'elexacaftor 200 mg et de tezacaftor 100 mg une fois par jour/ivacaftor 150 mg toutes les 12 heures à l'état d'équilibre chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus.
b ASC0-24h.
c ASC0-12h.
d Ni l'elexacaftor, ni le tezacaftor ni l'ivacaftor ne se fixent de façon préférentielle dans les hématies humaines.
e L'elexacaftor et le tezacaftor se fixent principalement à l'albumine. L'ivacaftor se fixe principalement à l'albumine, à l'alpha-1 glycoprotéine acide et à la gammaglobuline humaine.
f Les demivies terminales moyennes (ET) de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor sont respectivement d'environ 24,7 (4,87) heures, 60,3 (15,7) heures et 13,1 (2,98) heures.
g Après administration de doses radiomarquées.
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Absorption
Voir le tableau 13, «Paramètres pharmacocinétiques des composants de Trikafta».
Distribution
Voir le tableau 13, «Paramètres pharmacocinétiques des composants de Trikafta».
Métabolisme
Voir le tableau 13, «Paramètres pharmacocinétiques des composants de Trikafta».
Élimination
Voir le tableau 13, «Paramètres pharmacocinétiques des composants de Trikafta».
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
L'elexacaftor seul ou en association avec le tezacaftor et l'ivacaftor n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh de classe C, score de 10 à 15). Après administration répétée d'elexacaftor, de tezacaftor et d'ivacaftor pendant 10 jours, l'ASC de l'elexacaftor était augmentée de 25 % et la Cmax de 12 %, l'ASC du M23elexacaftor était augmentée de 73 % et la Cmax de 70 %, l'ASC de l'elexacaftor et du M23elexacaftor combinés était augmentée de 36 % et la Cmax de 24 %, l'ASC du tezacaftor était augmentée de 20 % mais la Cmax était comparable et l'ASC de l'ivacaftor était augmentée de 50 % et la Cmax de 10 % chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh de classe B, score de 7 à 9) comparativement aux volontaires sains appariés pour les données démographiques (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
Tezacaftor et ivacaftor
Après administration répétée de tezacaftor et d'ivacaftor pendant 10 jours, l'ASC du tezacaftor était augmentée d'environ 36 % et la Cmax de 10 % et l'ASC de l'ivacaftor était augmentée de 1,5 fois mais la Cmax était comparable chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée comparativement aux volontaires sains appariés pour les données démographiques.
Ivacaftor
Dans une étude menée avec l'ivacaftor seul, la Cmax de l'ivacaftor était comparable mais l'ASC0-∞ était augmentée d'un facteur 2 environ chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée comparativement aux volontaires sains appariés pour les données démographiques.
Troubles de la fonction rénale
L'elexacaftor seul ou en association avec le tezacaftor et l'ivacaftor n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m2) ou une insuffisance rénale en phase terminale.
Dans les études pharmacocinétiques chez l'homme menées avec l'elexacaftor, le tezacaftor et l'ivacaftor, l'élimination urinaire de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor était minime (seulement 0,23 %, 13,7 % [0,79 % sous forme inchangée] et 6,6 % de la radioactivité totale respectivement).
Selon une analyse pharmacocinétique de population, l'exposition de l'elexacaftor était comparable chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (N = 75, DFGe de 60 à < 90 ml/min/1,73 m2) et chez les sujets ayant une fonction rénale normale (N = 341, DFGe ≥90 ml/min/1,73 m2).
Une analyse pharmacocinétique de population portant sur 817 patients recevant le tezacaftor seul ou en association avec l'ivacaftor dans les études de phase II ou de phase III a montré que l'insuffisance rénale légère (N = 172, DFGe de 60 à < 90 ml/min/1,73 m2) et l'insuffisance rénale modérée (N = 8, DFGe de 30 à < 60 ml/min/1,73 m2) ne modifiaient pas significativement la clairance du tezacaftor (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Sexe
Selon l'analyse pharmacocinétique de population, les expositions systémiques de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor sont similaires chez les hommes et les femmes.
Enfants et adolescents âgés de 2 à moins de 18 ans
Les expositions systémiques de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor et celles des métabolites M1-tezacaftor et M23-elexacaftor, déterminées à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population dans les études de phase III, sont présentées par tranche d'âge et par dose administrée dans le tableau 14. Les expositions systémiques de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor chez les patients âgés de 6 à moins de 18 ans se situent dans la fourchette observée chez les patients âgés de 18 ans et plus.
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Tableau 14. ASC0-24h,ss moyenne (ET) de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor par tranche d'âge
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Tranche d'âge/ poids
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Dose
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Elexacaftor
ASC0-24h,ss ( µg∙h/ml)
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M23elexacaftor
ASC0-24h,ss (μg∙h/ml)
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Tezacaftor
ASC0-24h,ss (µg∙h/ml)
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M1tezacaftor
ASC0-24h,ss (μg∙h/ml)
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Ivacaftor
ASC0-12h,ss (µg∙h/ml)
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Patients âgés de 2 à < 6 ans, < 14 kg
(N = 16)
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Elexacaftor 80 mg une fois par jour/
tezacaftor 40 mg une fois par jour/ivacaftor 60 mg le matin et
ivacaftor 59,5 mg le soir
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128 (24,8)
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56,5 (29,4)
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87,3 (17,3)
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194 (24,8)
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11,9 (3,86)
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Patients âgés de 2 à < 6 ans,
≥14 kg
(N = 59)
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Elexacaftor 100 mg une fois par jour/
tezacaftor 50 mg une fois par jour/ivacaftor 75 mg toutes les 12h
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138 (47,0)
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59,0 (32,7)
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90.2 (27,9)
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197 (43,2)
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13,0 (6,11)
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Patients âgés de 6 à < 12 ans < 30 kg (N = 36)
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Elexacaftor 100 mg une fois par jour/
tezacaftor 50 mg une fois par jour/
ivacaftor 75 mg toutes les 12 heures
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116 (39,4)
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45,4 (25,2)
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67,0 (22,3)
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153 (36,5)
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9,78 (4,50)
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Patients âgés de 6 à < 12 ans ≥30 kg (N = 30)
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Elexacaftor 200 mg une fois par jour/
tezacaftor 100 mg une fois par jour/
ivacaftor 150 mg toutes les 12 heures
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195 (59,4)
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104 (52)
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103 (23,7)
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220 (37,5)
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17,5 (4,97)
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Adolescents âgés de 12 à < 18 ans (N = 72)
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Elexacaftor 200 mg une fois par jour/
tezacaftor 100 mg une fois par jour/
ivacaftor 150 mg toutes les 12 heures
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147 (36,8)
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58,5 (25,6)
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88,8 (21,8)
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148 (333)
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10,6 (3,35)
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Adultes âgés de ≥18 ans
(N = 179)
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Elexacaftor 200 mg une fois par jour/
tezacaftor 100 mg une fois par jour/
ivacaftor 150 mg toutes les 12 heures
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168 (49,9)
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64,6 (28,9)
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89,5 (23,7)
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128 (33,7)
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12,1 (4,17)
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ET: écarttype; ASCss: aire sous la courbe de la concentration par rapport au temps à l'état d'équilibre.
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