CompositionPrincipes actifs
Tacrolimus (sous forme de tacrolimus monohydraté).
Excipients
Vaseline blanche, huile de paraffine épaisse, carbonate de propylène, cire blanche, paraffine
solide, all-rac-α-tocopherol (E 307).
Indications/Possibilités d’emploiTacrocutan est indiqué pour le traitement d'exacerbations aiguës de la dermatite atopique modérée à sévère, pour le traitement de deuxième ligne au cas où le traitement conventionnel ne serait pas assez efficace ou s'il survenait des effets indésirables.
Tacrocutan pommade à 0,1 % est utilisé chez les adultes.
Tacrocutan pommade à 0,03 % est utilisé chez les adultes adolescents et enfants à partir de 2 ans.
Posologie/Mode d’emploiUn traitement par Tacrocutan ne doit être instauré que par des médecins ayant de l'expérience dans le diagnostic et le traitement de la dermatite atopique.
Posologie usuelle
Adultes
Appliquer 2 fois par jour une mince couche de Tacrocutan pommade à 0,03 % ou 0,1 % sur les lésions cutanées. Le médecin traitant décide du dosage approprié selon la gravité de la maladie. L'efficacité de tracolimus est établie pour le dosage à 0,03 % comme pour celui à 0,1 %. Certaines études ont montré une efficacité supérieure du dosage à 0,1 %, tandis que les effets indésirables locaux sont moindres avec le dosage inférieur.
Durée du traitement
Le traitement ne doit être poursuivi que jusqu'à la régression des symptômes. Il doit être limité exclusivement aux lésions cutanées et poursuivi jusqu'à une semaine après l'amélioration des lésions ou remplacé par une crème ou pommade grasse. Une utilisation prolongé de Tacrocutan doit être évitée (voir «Mises en garde et précautions»).
Si aucune amélioration n'est constatée après deux semaines de traitement, il faut envisager d'autres mesures thérapeutiques. Une application sous pansement occlusif est à proscrire, car elle peut renforcer l'exposition systémique (voir «Mises en garde et précautions»).
Tacrocutan peut être appliqué sur toutes les parties du corps, y compris le visage, le cou ainsi que le pli du coude et le creux du genou, à l'exception des muqueuses. Concernant les mesures de protection solaire, voir «Mises en garde et précautions».
Instructions posologiques particulières
Patients âgés
Aucune étude spécifique n'a été réalisée chez les patients âgés. Toutefois, l'expérience clinique dans cette population n'a pas montré la nécessité d'un ajustement posologique.
Enfants (dès deux ans) et adolescents
Appliquer 2 fois par jour une mince couche de Tacrocutan pommade à 0,03 % sur les lésions cutanées.
La sécurité et l'efficacité chez les enfants de moins de deux ans n'ont pas été démontrées. Tacrocutan ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 2 ans.
Contre-indicationsHypersensibilité aux macrolides en général, au principe actif tacrolimus ou à l'un des excipients de la pommade.
Mises en garde et précautionsTacrocutan contient comme principe actif le tacrolimus, un inhibiteur de la calcineurine. Chez les patients transplantés, une exposition systémique prolongée visant à augmenter l'immunodépression après l'administration systémique d'inhibiteurs de la calcineurine a été associées à un risque accru de développer des lymphomes et des affections cutanées malignes. Les patients atteints de dermatite atopique traités par Tacrocutan n'ont pas présenté de taux systémiques importants de tacrolimus. Le rôle de l'immunodépression locale est inconnu. D'après les résultats d'études à long terme et l'expérience acquise, aucun lien entre le traitement par Tacrocutan et le développement d'affections malignes n'a été confirmé; cependant, il est impossible de formuler des conclusions définitives. Il est recommandé d'utiliser Tacrocutan à la concentration et à la fréquence la plus faible pendant la durée la plus courte nécessaire selon l'évaluation par le médecin de l'état clinique du patient (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Tacrocutan ne doit pas être utilisé chez des patients présentant des déficits immunitaires congénitaux ou acquis, ou chez des patients recevant des médicaments immunosuppresseurs systémiques.
Le traitement continu à long terme par des inhibiteurs de la calcineurine doit être évité et l'application doit être limitée exclusivement aux zones affectées de la peau.
L'utilisation de Tacrocutan n'a pas été évaluée chez les enfants de moins de 2 ans. Tacrocutan ne doit donc pas être utilisé dans ce groupe de patients.
Après l'application topique de Tacrocutan chez les patients atteints de dermatite atopique, l'exposition systémique est basse ou nulle (voir «Pharmacocinétique»). Cependant, l'utilisation de Tacrocutan n'est pas recommandée chez les patients atteints d'anomalies génétique de la barrière cutanée, par exemple le syndrome de Netherton, l'ichtyose lamellaire, l'érythrodermie généralisée ou la réaction cutanée du greffon contre l'hôte. La tolérabilité de Tacrocutan n'a pas été établie chez les patients atteints d'une érythrodermie généralisée.
L'utilisation orale du tacrolimus n'est pas non plus recommandée pour le traitement de cette affection cutanée. Après la mise sur le marché, des cas d'augmentation du taux sanguin de tacrolimus ont été rapportés dans ces affections.
L'effet du traitement par Tacrocutan sur le système immunitaire en développement chez les enfants, en particulier chez les jeunes enfants, n'est pas connu.
Limitations d'lapplication relatives
Pendant toute la durée du traitement, l'exposition excessive de la zone traitée aux rayons ultraviolets (UV, UVA ou UVB), p.ex. soleil et solarium, doit être évitée (cf. «Données précliniques»). Des mesures de protection solaire appropriées doivent être recommandées par le médecin traitant telles que l'exposition minimale au soleil, l'utilisation d'écrans solaires et la protection de la peau par un habillement approprié.
Tacrocutan ne doit pas être appliqué sur des lésions cutanées considérées comme étant potentiellement malignes ou précancéreuses.
Des émollients peuvent être utilisées simultanément à Tacrocutan, en respectant un délai d'au moins 2 heures entre les applications des deux produits sur la même zone de peau. L'utilisation concomitante d'autres produits topiques n'a pas été étudiée. Il n'existe pas de données sur l'utilisation simultanée de stéroïdes ou d'immunosuppresseurs par voie systémique; par conséquent leur administration durant un traitement par Tacrocutan n'est pas recommandée.
L'efficacité et la tolérabilité de Tacrocutan n'ont pas été étudiées dans le traitement de la dermatite atopique présentant des signes cliniques d'infection. Avant de commencer le traitement par Tacrocutan, les signes cliniques d'infection sur les zones à traiter doivent d'abord être traités. Les patients souffrant de dermatite atopique ont tendance à développer des infections cutanées superficielles. Le risque de folliculite et d'infection par le virus de l'herpès peut être accru lors d'un traitement par Tacrocutan (dermite à herpès simplex [eczema herpeticatum], herpès simplex [herpes labialis], éruption varicelliforme de Kaposi).
En présence de ces infections, le rapport bénéfice/risque du traitement par Tacrocutan doit être évalué.
Tacrocutan ne doit pas être appliqué sur des zones de la peau qui présentent des infections aiguës.
Des cas occasionnels de néoplasmes bénins ou malins incluant des troubles prolifératifs associés au virus d'Epstein-Barr ont été rapportés lors de traitements systémiques par tacrolimus.
De rares cas de lymphadénopathie (0,8 %) ont été observés au cours des études cliniques. Dans la majorité de ces cas, il s'agissait des infections (peau, voies respiratoires, dents) qui ont disparu sous un traitement antibiotique approprié.
Les patients transplantés traités par des immunosuppresseurs (par exemple le tacrolimus systémique) présentent un risque accru de développer des lymphomes; en conséquence, les patients traités par Tacrocutan qui développent une lymphadénopathie doivent être surveillés jusqu'à la disparition complète de la lymphadénopathie. En cas de lymphadénopathie persistante, son étiologie doit être déterminée. Si la cause de la maladie ne peut pas être clairement déterminée ou en cas d'une mononucléose infectieuse aiguë, l'arrêt de Tacrocutan doit être envisagé.
Tout contact avec les yeux et les muqueuses doit être évité. En cas de contact accidentel, essuyer soigneusement la zone concernée ou la rincer à l'eau.
Une application sous pansement occlusif est à proscrire, car elle peut augmenter l'exposition systémique.
Comme pour tous les autres médicaments topiques, les patients doivent se laver les mains après l'application de la pommade, sauf si les mains doivent être traités.
L'apparition de toute nouvelle modification, différente de l'eczéma initial sur la zone déjà traitée, doit être examinée par le médecin.
Vaccinations
Voir «Interactions»
InteractionsDes études formelles d'interactions avec d'autres médicaments topiques n'ont pas été réalisées avec Tacrocutan.
Le tacrolimus n'étant pas métabolisé par la peau, il n'y a pas de risque d'interaction percutanée qui pourrait affecter le métabolisme du tacrolimus.
Le tacrolimus disponible par voie systémique est métabolisé par le cytochrome P450 3A4 (CYP 3A4) dans le foie et est un inhibiteur fort de CYP 3A4.
Après application cutanée de tacrolimus, l'absorption systémique est faible (voir «Pharmacocinétique»). Toutefois, la possibilité de survenue d'interactions ne peut être exclue, de sorte que l'administration systémique concomitante d'inhibiteurs connus du CYP3A4 (par exemple érythromycine, itraconazole, kétoconazole et diltiazem) doit être effectuée avec prudence chez les patients présentant une maladie étendue et/ou érythrodermique. Il n'existe pas de données sur l'utilisation concomitante de stéroïdes ou d'immunosuppresseurs par voie systémique.
Une étude d'interaction avec un vaccin conjugué aux protéines contre Neisseria meningitidis sérogroupe C a été réalisée chez des enfants âgés de 2 à 11 ans. Aucun effet cliniquement significatif sur la réponse immédiate au vaccin, la formation d'une mémoire immunitaire ou l'immunité humorale ou à méditation cellulaire n'a été observé. Bien que les données de cette étude ne puissent pas être généralisées, il est peu probable que Tacrocutan, utilisé chez des enfants immunocompétents, provoque une altération cliniquement significative de la réponse immune humorale à la vaccination administrée.
Grossesse, allaitementGrossesse
Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation de Tacrocutan chez la femme enceinte. Le risque potentiel chez les humains n'est pas connu.
Tacrocutan ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de raison impérieuse.
Allaitement
Les informations disponibles chez les humains montrent qu'après l'administration systémique, le tacrolimus est excrété dans le lait maternel. Bien que les données cliniques indiquent que l'exposition systémique résultant de l'utilisation de la pommade au tacrolimus est faible, l'allaitement est déconseillé pendant le traitement par Tacrocutan (voir «Données précliniques»), et la patiente doit être instruit de ne pas utiliser Tacrocutan sur les seins pendant l'allaitement.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesLes effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Tacrocutan est administré par voie topique et des effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines sont peu probables.
Effets indésirablesRésumé du profil de sécurité
Durant les études cliniques, environ 50 % des patients ont présenté des effets indésirables sous forme d'irritations cutanées dans la zone traitée. Brûlure et prurit étaient très fréquents, habituellement légères à modérées et disparaissaient généralement dans la semaine suivant le début du traitement. Rougeur cutanée était fréquents. Sensation de chaleur, douleur, paresthésie et éruption cutanée aux sites de traitement ont également été fréquemment observées. L'intolérance à l'alcool (rougeur de la peau du visage ou irritation de la peau après consommation de boissons alcoolisées) était fréquente.
Le risque d'apparition de folliculite, d'acné et d'infections par le virus de l'herpès peut être accru chez les patients traités.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables suspectés d'être associés à l'utilisation de la pommade de tacrolimus sont énumérés ci-dessous par classe de système d'organes de la classification MedDRA. La fréquence est définie comme suit: «très fréquents» (≥1/10),
«fréquents» (≥1/100 à <1/10),
«occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100),
«fréquence inconnue» (rapportée après la mise sur le marché, ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Infections et infestations
Fréquents: Infections cutanées locales, indépendantes de l'étiologie incluant les infections suivantes mais non limitées à celles-ci: eczema herpeticatum, folliculite, herpès simplex, infections à herpès virus, éruption varicelliforme de Kaposi*.
* Cet effet indésirable a été rapporté après la mise sur le marché.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: Intolérance à l'alcool (rougeur de la peau du visage ou irritation de la peau après consommation de boissons alcoolisées).
Affections du système nerveux
Fréquents: Paresthésies et dysesthésies (hyperesthésie, brûlure).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: Prurit.
Occasionnels: Acné.
Fréquence inconnue: Rosacée.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: Au site d'application: brûlure de la peau (31,3 %), prurit (20,4 %).
Fréquents: Au site d'application, sensation de chaleur, érythème, douleur, irritation, paresthésie, éruption.
Fréquence inconnue: Œdème au site d'application.
Investigations
Fréquence inconnue: Taux sanguin de principe actif élevé.
Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
Des cas de lymphomes cutanés à cellules T, d'autres formes de lymphomes et de tumeurs cutanées ont été rapportés chez les patients utilisant la pommade au tacrolimus. Cependant, l'expérience globale des essais cliniques, les données provenant de vastes études de sécurité après l'autorisation et la surveillance après la mise sur le marché n'ont pas démontré de relation de cause à effet entre l'utilisation du tacrolimus topique et les affections malignes, mais ce lien ne peut être exclu en toute confiance.
Enfants et adolescents
Concernant la fréquence, le type et l'intensité, les effets secondaires observés chez l'enfant sont comparables à ceux observés chez l'adulte.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageUn surdosage après application cutanée est peu probable.
Si le médicament est ingéré par inadvertance, des mesures de soutien peuvent être nécessaires. Il s'agit notamment de surveiller les signes vitaux et l'état clinique.
En raison de la nature des excipients, il n'est pas recommandé de provoquer des vomissements ou de procéder à un lavage d'estomac.
Propriétés/EffetsCode ATC
D11AH01
Mécanisme d'action
Par sa liaison à une immunophiline cytoplasmique spécifique (FKBP12), le tacrolimus inhibe les signaux de transduction calcium-dépendants des cellules T, empêchant ainsi la transcription et la synthèse des IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 et d'autres cytokines telles que GM-CSF, TNF-α et IFN-γ.
Pharmacodynamique
In vitro, le tacrolimus inhibe l'expression des cytokines spécifiques des cellules TH2 (principalement IL-4 et IL-5) et TH1 (principalement IL-2 et IFN-γ). L'augmentation de l'activation des cellules T pourrait jouer un rôle important dans la pathogenèse de la dermatite atopique; elle semble être déclenchée par les cellules de Langerhans épidermiques qui expriment des récepteurs Fc des IgE. Les études in vitro et ex vivo ont montré que le tacrolimus diminue l'expression des récepteurs Fc des cellules de Langerhans ainsi que l'activité stimulatrice envers des cellules T. Il a été également démontré que le tacrolimus inhibe la libération des médiateurs inflammatoires des mastocytes, basophiles et éosinophiles présents dans la peau, ce qui pourrait jouer un rôle dans la dermatite atopique.
In vivo, dans des modèles expérimentaux et spontanés de dermatites comparables aux dermatites atopiques de l'homme, la pommade de tacrolimus supprime les réactions inflammatoires et a été actif dans des modèles animaux d'hypersensibilité retardée.
La pommade de tacrolimus ne modifie pas la synthèse du collagène chez l'Homme. Dans des modèles animaux, il n'a pas été observé de réduction de l'épaisseur de la peau ni d'atrophie cutanée.
Efficacité clinique
Une pommade au tacrolimus, dont la composition était légèrement différente de celle de Tacrocutan en termes d'additifs, a été testée dans cinq études de phase III contrôlées en double aveugle. Ces études ont été réalisées sur un collectif de 2'113 patients au total, dont 1'414 sous tacrolimus. Trois d'entre elles ont été réalisées sur un collectif de 1'202 adultes au total, dont 804 sous tacrolimus. Les deux autres études ont été réalisées sur un collectif de 911(2 à 15 ans) enfants au total, dont 610 sous tacrolimus.
Adultes
Sur les trois études de phase III portant sur des adultes, deux ont été réalisées aux États-Unis et la troisième en Europe. Les deux études américaines ont été réalisées dans le cadre d'un traitement de 12 semaines avec un groupe témoin. Le critère principal était l'évaluation globale par le médecin investigateur. Dans les deux études, l'effet était significativement meilleur par rapport au groupe témoin pour tous les paramètres primaires et secondaires étudiés.
En Europe, l'étude portant sur des adultes a été réalisée avec un groupe témoin sous butyrate d'hydrocortisone à 0,1% (corticoïde non halogéné de classe III). La durée du traitement a été de 3 semaines. Le critère principal était un score des signes et symptômes cumulé en fonction de la superficie cutanée atteinte (Eczema Area and Severity Index Score; EASI). Ce score a été modifié par la prise en compte de l'intensité des démangeaisons (sur une échelle visuelle analogique de 0 à 10 cm). L'effet du tacrolimus à 0,1 % était comparable à celui de la pommade au butyrate d'hydrocortisone à 0,1 % chez l'adulte.
Dans une étude en double aveugle, contrôlée, à trois bras portant sur un total de 650 patients randomisés atteints de dermatite atopique et traités jusqu'à 6 semaines, le tacrocutan a montré un effet équivalent (score EASI) par rapport à la pommade au tacrolimus décrite ci-dessus et une supériorité significative sur placebo.
Population pédiatrique
Sur les deux études de phase III portant sur des enfants (2 à 15 ans), l'une a été réalisée aux États-Unis, l'autre en Europe.
L'étude américaine a été menée dans le cadre d'un traitement de 12 semaines avec un groupe témoin. Le critère principal était l'évaluation globale par le médecin investigateur. Dans les études, l'effet a été significativement meilleur par rapport au groupe témoin pour tous les paramètres primaires et secondaires étudiés.
En Europe, l'étude portant sur les enfants (2 à 15 ans) a été réalisée avec un groupe témoin actif sous acétate d'hydrocortisone. La durée du traitement était de 3 semaines. Le critère principal était un score des signes et symptômes cumulé en fonction de la superficie cutanée atteinte (Eczema Area and Severity Index Score; EASI). Ce score a été modifié en tenant compte de l'intensité des démangeaisons (sur une échelle visuelle analogique de 0 à 10 cm).
La pommade au tacrolimus à 0,1 % et à 0,03 % s'est révélée significativement plus efficace que l'acétate d'hydrocortisone chez les enfants (2 à 15 ans). Les résultats obtenus pour les critères secondaires ont confirmé dans tous les cas ceux constatés pour les critères primaires. Dans la plupart des cas, l'effet a été atteint durant la première semaine.
Dans une étude de phase II sur sept mois, randomisée, en double aveugle et avec des groupes parallèles, des patients pédiatriques (2 à 11 ans) atteints de dermatite atopique modérée à sévère ont reçu un traitement topique par la pommade au tacrolimus à 0,03 % ou par de l'acétate d'hydrocortisone pommade à 1 % et du butyrate d'hydrocortisone pommade à 0,1 %. Les patients ont reçu une primovaccination, puis un rappel avec un vaccin conjugué protéique contre Neisseria meningitidis sérogroupe C. Un groupe contrôle de sujets sains (sans dermatite atopique) a été uniquement exposé à la primovaccination et à la dose de rappel.
Le pourcentage de patients [IC à 95 %] avec un titre d'ASB ≥8 était similaire dans tous les groupes à la semaine 5 (critère principal, population per-protocol): pommade d'hydrocortisone 110/111=99 % [97,3 %, 100 %], pommade de tacrolimus 118/121=98 % [94,8 %, 100 %]; contrôle 43/44=98% [93,3 %, 100 %]. Les deux groupes de traitement se sont avérés équivalents, comme le témoigne l'IC à 95 % bilatéral pour la différence (groupe traité par pommade de tacrolimus – groupe traité par pommade d'hydrocortisone), qui était de [-6,2 %, 2,8 %] et se situait dans les limites de la plage d'équivalence prédéfinie [-20 %, 20 %]. Lorsqu'utilisé chez des enfants immunocompétents, il est peu probable que Tracrocutan affecte de manière cliniquement significative la réponse immune humorale à un vaccin conjugué protéique.
PharmacocinétiqueAbsorption
Les études menées chez des patients sains et des patients atteints de dermatite atopique montrent que les taux sanguins après une ou plusieurs applications topiques de Tacrocutan étaient faibles à indéterminables.
La plus faible concentration de tacrolimus dans le sang à laquelle des effets systémiques peuvent être observés n'est pas connue.
Résultats d'études chez l'animal:
Les études de pénétration et de distribution du tacrolimus sont résumées sous la rubrique «données précliniques». En générale, des concentrations plus élevées ont été observées dans les ganglions lymphatiques que dans le sang.
Distribution
Compte tenu de la faible exposition systémique après application de la pommade de tacrolimus, il n'est pas considéré que la forte fixation du tacrolimus aux protéines plasmatiques (> 98,8 %) et aux érythrocytes ait des conséquences systémique.
Après application local de tacrolimus pommade, le tacrolimus est sélectivement disponible dans la peau avec une diffusion minimale dans la circulation générale.
La concentration tissulaire dans les ganglions lymphatiques de drainage primaire n'est pas connue.
Métabolisme
Une métabolisation du tacrolimus par la peau n'est pas détectable.
Après administration systémique, le tacrolimus est essentiellement métabolisé par le cytochrome P450 3A4 (CYP 3A4) dans le foie; c'est un inhibiteur puissant du CYP 3A4.
Dans des études in vitro sur des hépatocytes humains et animaux, 8 métabolites ont été détectés. Un seul métabolite, le 31-O-déméthyltacrolimus a un effet similaire à celui du tacrolimus.
Élimination
Après administration intraveineuse, la clairance moyenne totale du tacrolimus est faible, environ 2,25 l/h et la demi-vie d'élimination (sang complet) est entre 23 et 40 heures. Les métabolites sont éliminés principalement par la bile.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Après administration systémique du tacrolimus, les patients avec insuffisance hépatique ont tendance à présenter une demi-vie d'élimination plus longue et une clairance inférieure à celle des patients ayant une fonction hépatique normale.
Troubles de la fonction rénale
Parce que le tacrolimus est presque entièrement métabolisé, fortement liposoluble et a un poids moléculaire de 822, il n'est pas dialysable. Après administration intraveineuse, moins de 1 % du tacrolimus est excrété sous forme inchangée dans l'urine; c'est pourquoi la pharmacocinétique du tacrolimus n'est probablement pas affectée par une fonction rénale altérée.
Patients âgés
Aucune donnée n'est disponible sur la pharmacocinétique du tacrolimus après administration topique chez les patients âgés.
Enfants et adolescents
Comme chez les adultes, l'exposition systémique moyenne après application de pommade au tacrolimus est aussi faible chez les enfants. Cependant, les données disponibles suggèrent que la clairance totale du tacrolimus systémique est plus élevée chez les enfants que chez les adultes.
Données précliniquesToxicité en cas d'administration répétée
L'application topique répétée de pommade au tacrolimus ou de base de pommade a entraîné de légères modifications cutanées telles que des érythèmes, des œdèmes et des papules chez des rats, des lapins et des cochons nains.
L'application topique prolongée a entraîné une toxicité systémique chez le rat, y compris des effets nocifs sur les reins, le pancréas, les yeux et le système nerveux. Ces modifications sont dues à une exposition systémique élevée au tacrolimus qui résulte d'une absorption transdermique importante du tacrolimus chez les rongeurs. Chez le cochon nain, la seule modification systémique observée après un traitement avec une pommade au tacrolimus de forte concentration (3 %) a été une légère diminution de la prise de poids corporel chez les femelles.
Les lapins ont été particulièrement sensibles à l'administration intraveineuse de tacrolimus et ont présenté des effets cardiotoxiques réversibles.
Génotoxicité
Un potentiel génotoxique du tacrolimus n'a pas été relevé lors des études in vitro et in vivo.
Carcinogénicité
Des études de carcinogénicité systémique avec le tacrolimus chez la souris (18 mois) et chez le rat (24 mois) n'ont révélé aucun signe de potentialité carcinogène.
Au cours d'une étude de carcinogénicité par voie topique de 24 mois réalisée chez des souris avec une pommade à 0,1 %, aucune tumeur cutanée n'a été observée. Dans cette étude, une augmentation de la fréquence des lymphomes, liée à une forte exposition systémique, a été notée.
Lors d'une étude de photo-carcinogénicité, des souris albinos glabres ont reçu un traitement chronique par pommade au tacrolimus et rayons UV. Chez les sujets traités par pommade au tacrolimus, on a observé une diminution statistiquement significative du délai avant apparition de tumeurs de la peau (carcinome épidermoïde) et un nombre accru de tumeurs. Cet effet est survenu aux concentrations plus élevées de 0,3 % et 1%. La pertinence vis-à-vis de l'humain est à l'heure actuelle inconnue. On ignore si cet effet du tacrolimus résulte d'une immunosuppression systémique ou d'un effet local. Un risque pour l'humain ne peut être totalement exclu, car l'impact de l'immunosuppression locale est inconnu en cas d'utilisation au long cours d'une pommade au tacrolimus.
Une étude avec une application unique de tacrolimus sur la peau de souris a montré que la concentration de tacrolimus dans les ganglions lymphatiques drainants peut être nettement plus élevée (55 ng/g) que dans le sang (1,5 ng/ml). Des résultats d'études pharmacocinétiques lors d'applications répétées ne sont pas disponibles.
Chez le mini cochon du Yucatan mâle, l'exposition systémique après l'application topique 2 fois par jour pendant 14 jours était nettement plus élevée que dans le sang complet.
Le rapport de concentration le plus élevé (20 fois plus élevé) a été observé dans les ganglions lymphatiques primaires (ganglions lymphatiques subiléens et préscapulaires).
Des valeurs plus faibles ont été mesurées dans les ganglions lymphatiques secondaires (ganglions lymphatiques poplités et mésentériques) et dans d'autres tissus lymphatiques; le rapport dans le thymus était de 1,81. Après la fin du traitement, à partir du 14ième jours, le tacrolimus a été éliminé de de façon continue en environ 14 jours.
En générale, on constate des concentrations plus élevées dans les ganglions lymphatiques que dans le sang.
Toxicité sur la reproduction
Les études sur les animaux ont mis en évidence un effet toxique du tacrolimus sur les fonctions de reproduction uniquement lorsqu'il est administré par voie systémique à des doses clairement toxiques. Des effets toxiques sur les embryons/fœtus ont été observés chez les rats et les lapins. Cependant, ces effets toxiques se sont manifestés qu'à des doses entraînant une toxicité significative dans les mères. Après l'administration de fortes doses de tacrolimus par voie sous-cutanée, des modifications fonctionnelles des spermatozoïdes ont été observées chez les mâles.
Remarques particulièresStabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Délai d'utilisation après ouverture
Se conserve 90 jours après ouverture.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25°C.
Conserver hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisationTacrocutan pommade 0,1 %
67746 (Swissmedic)
Tacrocutan pommade 0,03 %
69226 (Swissmedic)
PrésentationTacrocutan pommade à 0,1 %: 10 g, 30 g et 60 g; B
Tacrocutan pommade à 0,03 %: 30 g et 60 g; B
Titulaire de l’autorisationDermapharm AG, Hünenberg
Mise à jour de l’informationOctobre 2023
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