Propriétés/Effets

Code ATC
D11AH01
Mécanisme d'action
Par sa liaison à une immunophiline cytoplasmique spécifique (FKBP12), le tacrolimus inhibe les signaux de transduction calcium-dépendants des cellules T, empêchant ainsi la transcription et la synthèse des IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 et d'autres cytokines telles que GM-CSF, TNF-α et IFN-γ.
Pharmacodynamique
In vitro, le tacrolimus inhibe l'expression des cytokines spécifiques des cellules TH2 (principalement IL-4 et IL-5) et TH1 (principalement IL-2 et IFN-γ). L'augmentation de l'activation des cellules T pourrait jouer un rôle important dans la pathogenèse de la dermatite atopique; elle semble être déclenchée par les cellules de Langerhans épidermiques qui expriment des récepteurs Fc des IgE. Les études in vitro et ex vivo ont montré que le tacrolimus diminue l'expression des récepteurs Fc des cellules de Langerhans ainsi que l'activité stimulatrice envers des cellules T. Il a été également démontré que le tacrolimus inhibe la libération des médiateurs inflammatoires des mastocytes, basophiles et éosinophiles présents dans la peau, ce qui pourrait jouer un rôle dans la dermatite atopique.
In vivo, dans des modèles expérimentaux et spontanés de dermatites comparables aux dermatites atopiques de l'homme, la pommade de tacrolimus supprime les réactions inflammatoires et a été actif dans des modèles animaux d'hypersensibilité retardée.
La pommade de tacrolimus ne modifie pas la synthèse du collagène chez l'Homme. Dans des modèles animaux, il n'a pas été observé de réduction de l'épaisseur de la peau ni d'atrophie cutanée.
Efficacité clinique
Une pommade au tacrolimus, dont la composition était légèrement différente de celle de Tacrocutan en termes d'additifs, a été testée dans cinq études de phase III contrôlées en double aveugle. Ces études ont été réalisées sur un collectif de 2'113 patients au total, dont 1'414 sous tacrolimus. Trois d'entre elles ont été réalisées sur un collectif de 1'202 adultes au total, dont 804 sous tacrolimus. Les deux autres études ont été réalisées sur un collectif de 911(2 à 15 ans) enfants au total, dont 610 sous tacrolimus.
Adultes
Sur les trois études de phase III portant sur des adultes, deux ont été réalisées aux États-Unis et la troisième en Europe. Les deux études américaines ont été réalisées dans le cadre d'un traitement de 12 semaines avec un groupe témoin. Le critère principal était l'évaluation globale par le médecin investigateur. Dans les deux études, l'effet était significativement meilleur par rapport au groupe témoin pour tous les paramètres primaires et secondaires étudiés.
En Europe, l'étude portant sur des adultes a été réalisée avec un groupe témoin sous butyrate d'hydrocortisone à 0,1% (corticoïde non halogéné de classe III). La durée du traitement a été de 3 semaines. Le critère principal était un score des signes et symptômes cumulé en fonction de la superficie cutanée atteinte (Eczema Area and Severity Index Score; EASI). Ce score a été modifié par la prise en compte de l'intensité des démangeaisons (sur une échelle visuelle analogique de 0 à 10 cm). L'effet du tacrolimus à 0,1 % était comparable à celui de la pommade au butyrate d'hydrocortisone à 0,1 % chez l'adulte.
Dans une étude en double aveugle, contrôlée, à trois bras portant sur un total de 650 patients randomisés atteints de dermatite atopique et traités jusqu'à 6 semaines, le tacrocutan a montré un effet équivalent (score EASI) par rapport à la pommade au tacrolimus décrite ci-dessus et une supériorité significative sur placebo.
Population pédiatrique
Sur les deux études de phase III portant sur des enfants (2 à 15 ans), l'une a été réalisée aux États-Unis, l'autre en Europe.
L'étude américaine a été menée dans le cadre d'un traitement de 12 semaines avec un groupe témoin. Le critère principal était l'évaluation globale par le médecin investigateur. Dans les études, l'effet a été significativement meilleur par rapport au groupe témoin pour tous les paramètres primaires et secondaires étudiés.
En Europe, l'étude portant sur les enfants (2 à 15 ans) a été réalisée avec un groupe témoin actif sous acétate d'hydrocortisone. La durée du traitement était de 3 semaines. Le critère principal était un score des signes et symptômes cumulé en fonction de la superficie cutanée atteinte (Eczema Area and Severity Index Score; EASI). Ce score a été modifié en tenant compte de l'intensité des démangeaisons (sur une échelle visuelle analogique de 0 à 10 cm).
La pommade au tacrolimus à 0,1 % et à 0,03 % s'est révélée significativement plus efficace que l'acétate d'hydrocortisone chez les enfants (2 à 15 ans). Les résultats obtenus pour les critères secondaires ont confirmé dans tous les cas ceux constatés pour les critères primaires. Dans la plupart des cas, l'effet a été atteint durant la première semaine.
Dans une étude de phase II sur sept mois, randomisée, en double aveugle et avec des groupes parallèles, des patients pédiatriques (2 à 11 ans) atteints de dermatite atopique modérée à sévère ont reçu un traitement topique par la pommade au tacrolimus à 0,03 % ou par de l'acétate d'hydrocortisone pommade à 1 % et du butyrate d'hydrocortisone pommade à 0,1 %. Les patients ont reçu une primovaccination, puis un rappel avec un vaccin conjugué protéique contre Neisseria meningitidis sérogroupe C. Un groupe contrôle de sujets sains (sans dermatite atopique) a été uniquement exposé à la primovaccination et à la dose de rappel.
Le pourcentage de patients [IC à 95 %] avec un titre d'ASB ≥8 était similaire dans tous les groupes à la semaine 5 (critère principal, population per-protocol): pommade d'hydrocortisone 110/111=99 % [97,3 %, 100 %], pommade de tacrolimus 118/121=98 % [94,8 %, 100 %]; contrôle 43/44=98% [93,3 %, 100 %]. Les deux groupes de traitement se sont avérés équivalents, comme le témoigne l'IC à 95 % bilatéral pour la différence (groupe traité par pommade de tacrolimus – groupe traité par pommade d'hydrocortisone), qui était de [-6,2 %, 2,8 %] et se situait dans les limites de la plage d'équivalence prédéfinie [-20 %, 20 %]. Lorsqu'utilisé chez des enfants immunocompétents, il est peu probable que Tracrocutan affecte de manière cliniquement significative la réponse immune humorale à un vaccin conjugué protéique.