Données précliniques

Toxicité en cas d'administration répétée
L'application topique répétée de pommade au tacrolimus ou de base de pommade a entraîné de légères modifications cutanées telles que des érythèmes, des œdèmes et des papules chez des rats, des lapins et des cochons nains.
L'application topique prolongée a entraîné une toxicité systémique chez le rat, y compris des effets nocifs sur les reins, le pancréas, les yeux et le système nerveux. Ces modifications sont dues à une exposition systémique élevée au tacrolimus qui résulte d'une absorption transdermique importante du tacrolimus chez les rongeurs. Chez le cochon nain, la seule modification systémique observée après un traitement avec une pommade au tacrolimus de forte concentration (3 %) a été une légère diminution de la prise de poids corporel chez les femelles.
Les lapins ont été particulièrement sensibles à l'administration intraveineuse de tacrolimus et ont présenté des effets cardiotoxiques réversibles.
Génotoxicité
Un potentiel génotoxique du tacrolimus n'a pas été relevé lors des études in vitro et in vivo.
Carcinogénicité
Des études de carcinogénicité systémique avec le tacrolimus chez la souris (18 mois) et chez le rat (24 mois) n'ont révélé aucun signe de potentialité carcinogène.
Au cours d'une étude de carcinogénicité par voie topique de 24 mois réalisée chez des souris avec une pommade à 0,1 %, aucune tumeur cutanée n'a été observée. Dans cette étude, une augmentation de la fréquence des lymphomes, liée à une forte exposition systémique, a été notée.
Lors d'une étude de photo-carcinogénicité, des souris albinos glabres ont reçu un traitement chronique par pommade au tacrolimus et rayons UV. Chez les sujets traités par pommade au tacrolimus, on a observé une diminution statistiquement significative du délai avant apparition de tumeurs de la peau (carcinome épidermoïde) et un nombre accru de tumeurs. Cet effet est survenu aux concentrations plus élevées de 0,3 % et 1%. La pertinence vis-à-vis de l'humain est à l'heure actuelle inconnue. On ignore si cet effet du tacrolimus résulte d'une immunosuppression systémique ou d'un effet local. Un risque pour l'humain ne peut être totalement exclu, car l'impact de l'immunosuppression locale est inconnu en cas d'utilisation au long cours d'une pommade au tacrolimus.
Une étude avec une application unique de tacrolimus sur la peau de souris a montré que la concentration de tacrolimus dans les ganglions lymphatiques drainants peut être nettement plus élevée (55 ng/g) que dans le sang (1,5 ng/ml). Des résultats d'études pharmacocinétiques lors d'applications répétées ne sont pas disponibles.
Chez le mini cochon du Yucatan mâle, l'exposition systémique après l'application topique 2 fois par jour pendant 14 jours était nettement plus élevée que dans le sang complet.
Le rapport de concentration le plus élevé (20 fois plus élevé) a été observé dans les ganglions lymphatiques primaires (ganglions lymphatiques subiléens et préscapulaires).
Des valeurs plus faibles ont été mesurées dans les ganglions lymphatiques secondaires (ganglions lymphatiques poplités et mésentériques) et dans d'autres tissus lymphatiques; le rapport dans le thymus était de 1,81. Après la fin du traitement, à partir du 14ième jours, le tacrolimus a été éliminé de de façon continue en environ 14 jours.
En générale, on constate des concentrations plus élevées dans les ganglions lymphatiques que dans le sang.
Toxicité sur la reproduction
Les études sur les animaux ont mis en évidence un effet toxique du tacrolimus sur les fonctions de reproduction uniquement lorsqu'il est administré par voie systémique à des doses clairement toxiques. Des effets toxiques sur les embryons/fœtus ont été observés chez les rats et les lapins. Cependant, ces effets toxiques se sont manifestés qu'à des doses entraînant une toxicité significative dans les mères. Après l'administration de fortes doses de tacrolimus par voie sous-cutanée, des modifications fonctionnelles des spermatozoïdes ont été observées chez les mâles.