Propriétés/Effets

Code ATC
L04AG16
Mécanisme d'action
Le rozanolixizumab est un anticorps monoclonal humanisé de type IgG4, qui diminue la concentration sérique d'IgG en inhibant la liaison de l'IgG au récepteur Fc néonatal (FcRn), un récepteur qui, dans des conditions physiologiques, protège l'IgG contre la dégradation intracellulaire et recycle l'IgG à la surface cellulaire.
Par le même mécanisme, le rozanolixizumab diminue la concentration d'auto-anticorps IgG pathogènes associés à la MAg. Les données cliniques sur le rozanolixizumab n'ont pas identifié d'impact cliniquement pertinent sur les taux d'albumine, qui se lie à un site différent sur le FcRn.
Pharmacodynamique
L'administration sous-cutanée hebdomadaire de rozanolixizumab a entraîné une réduction rapide et durable des concentrations sériques d'IgG totales, avec une diminution significative de 45 % des IgG par rapport à l'inclusion à 1 semaine, et une diminution maximale de 73 % à environ 3 semaines. Après l'arrêt de l'administration, les concentrations d'IgG sont revenues aux taux de référence en 8 semaines environ. Des changements similaires ont été observés dans toutes les sous-classes d'IgG.
Efficacité clinique
Études de phase-III
La sécurité et l'efficacité du rozanolixizumab ont été étudiées au cours de trois études de phase III chez des patients atteints de myasthénie auto-immune généralisée. Ces patients étaient âgés d'au moins 18 ans, avec un poids corporel ≥35 kg, avaient reçu un diagnostic de myasthénie auto-immune généralisée, présentaient des auto-anticorps contre les récepteurs de l'acétylcholine (R-Ach) ou de la protéine MuSK, étaient atteints d'une myasthénie auto-immune de classe II à IVa selon la Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA), avec un score MG-Activities of Daily Living (MG-ADL) d'au moins 3 (avec un score ≥3 points pour les symptômes non oculaires), un score Quantitative Myasthenia Gravis (QMG) d'au moins 11 et étaient éligibles à un traitement supplémentaire par plasmaphérèse (échange plasmatique (PLEX)) ou immunoglobuline intraveineuse (IVIg).
Les patients ont été exclus de la participation à l'étude:
·s'ils étaient atteints d'une infection active cliniquement pertinente ou d'infections graves, d'infections mycobactériennes, d'une hépatite B, d'une hépatite C, d'infections par le VIH
·s'ils présentaient une immunodéficience primaire ou un déficit en IgA à l'anamnèse, ou avaient subi une splénectomie ou une transplantation (transplantation d'organe solide ou greffe de cellules souches hématopoïétiques / greffe de moelle osseuse)
·s'ils présentaient des antécédents de thymectomie au cours des 6 derniers mois précédant le début du traitement ou de thymome à n'importe quel moment ayant nécessité une chimiothérapie et/ou une radiothérapie, ou une maladie néoplasique active ou une maladie néoplasique datant de moins de 5 ans
·s'ils avaient été traités par échange plasmatique (PLEX), IgIV dans le mois précédant le traitement ou par anticorps monoclonaux dans les 3 à 6 mois avant le début du traitement
·s'ils présentaient un taux sérique d'IgG totales ≤5,5 g/l ou une numération absolue des neutrophiles <1500 cellules/mm3
La sécurité et l'efficacité du rozanolixizumab ont été évaluées chez des patients atteints de myasthénie auto-immune généralisée dans l'étude pivot de phase III MG0003. La sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité à long terme du rozanolixizumab ont été évaluées dans 2 études d'extension de phase III en ouvert (OLE [open-label extension]). Dans cette étude OLE MG0007, le rozanolixizumab était administré en cycles de traitement de 6 semaines en fonction des besoins cliniques pendant une période de 2 ans maximum (voir ci-dessous).
Étude MG0003
L'étude MG0003 a évalué 200 patients, pendant un maximum de 18 semaines, au cours de laquelle les patients ont été randomisés pour recevoir des doses de rozanolixizumab dépendant du poids, équivalent à environ (≈) 7 mg/kg ou ≈10 mg/kg ou un placebo. Le traitement consistait en une dose hebdomadaire pendant une période de 6 semaines, suivie d'une période d'observation de 8 semaines.
L'efficacité du rozanolixizumab était évaluée par rapport à son impact sur les résultats des questionnaires MG-ADL, MG-C, QMG et d'une série d'autres questionnaires patients, y compris sur le score MG Symptoms PRO. Le critère d'évaluation principal était la variation par rapport à l'inclusion jusqu'au jour 43 du score total de MG-ADL. Les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité incluaient la variation entre l'inclusion et le jour 43 du score MG-C et du score QMG ainsi que le score de réponse à l'échelle MG-ADL au jour 43.
En règle générale, les données démographiques des patients ainsi que les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient équilibrées entre les groupes de traitement. La majorité des patients dans le groupe rozanolixizumab à la dose de ≈7 mg/kg étaient des femmes (59,1 %), âgées de moins de 65 ans (74,2 %), d'origine caucasienne (62,1 %) ou asiatique (13,5 %), et qui présentaient une myasthénie auto-immune généralisée de classe II ou III selon les critères de la MGFA (95,4 %). L'âge médian au moment du diagnostic de la MG était de 44,0 ans et la durée médiane depuis le diagnostic était de 5,3 ans. La répartition des auto-anticorps chez les patients était la suivante: 7,6 % d'anticorps anti-MuSK et 90,9 % d'anticorps anti-R-Ach. Dans l'ensemble, 95,5 % des patients recevaient au moment de l'inclusion au moins un médicament contre la myasthénie auto-immune généralisée qui a été maintenu pendant l'étude, dont 83,3 % d'inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, 63,6 % de corticostéroïdes, 47,0 % d'immunosuppresseurs à des doses stables. Dans les groupes rozanolixizumab et placebo, le score total médian MG-ADL était de 8,0 et le score total médian QMG de 15,0 au début de l'étude.
Les résultats pour les critères d'évaluation principal et secondaires d'efficacité sont présentés dans le Tableau 2 ci-dessous.
Une amélioration statistiquement et cliniquement significative des symptômes de la myasthénie généralisée a été observée au jour 43 d'après les scores MG-ADL, MG-C et QMG, dans les deux groupes de traitement par rozanolixizumab par rapport au groupe placebo.
Tableau 2: Variation des résultats d'efficacité entre l'inclusion et le jour 43

≈=dose approximative; IC = intervalle de confiance; N=nombre total de patients dans le groupe de traitement; n=nombre de patients; MC = moindre carré; ES = erreur type (standard error).
Un patient répondeur MG-ADL était défini comme un patient qui présentait, à tout moment du traitement et de la période d'observation, une amélioration de son score d'au moins 2 points par rapport à l'inclusion. Au jour 43, le taux de répondeurs MG-ADL dans le groupe sous rozanolixizumab à ≈7 mg/kg était de (46 [71,9 %]), était plus de deux fois plus élevé que dans le groupe placebo (20 [31,3 %]). Le taux de répondeurs QMG au jour 43 était de 39,1 % dans le groupe placebo, contre 54,7 % dans le groupe rozanolixizumab à ≈7 mg/kg.
Un patient répondeur QMG devait présenter à tout moment du traitement et de la période d'observation une amélioration d'au moins 3 points par rapport à l'inclusion.
Le traitement par rozanolixizumab était lié à une amélioration rapide des scores MG-ADL-, MG-C- et QMG, observable chez les patients dès une semaine après administration de la première dose. Les plus grandes améliorations ont été rapportées entre le jour 36 et le jour 43 dans le groupe rozanolixizumab ≈7 mg/kg.
Études OLE
L'étude d'extension en ouvert (OLE, open-label extension) MG0007 étudiait l'efficacité de cycles de traitement répétés par rozanolixizumab de 6 semaines. Les patients dont l'état se détériorait selon l'investigateur (augmentation d'au moins 2 points de l'évaluation sur l'échelle MG-ADL ou de 3 points sur l'échelle QMG), pouvaient recevoir un nouveau cycle de traitement. Au total, 25 patients ont reçu plus de 3 cycles de traitement à ≈7 mg/kg de rozanolixizumab. Certains patients ont reçu jusqu'à 15 cycles. Les patients qui répondaient au traitement répété à ≈7 mg/kg de rozanolixizumab ont montré une réponse stable aux cycles de traitement suivants.
Dans le groupe qui recevait exclusivement la dose autorisée de rozanolixizumab, entre les cycles 1 et 4, les taux de réponse des patients se situaient entre 55,3 % et 87,5 % selon l'échelle MG-ADL et entre 57,9 % et 71,4 % selon l'échelle QMG.
Efficacité chez les patients âgés
L'étude MG0003 étudiait également l'efficacité du rozanolixizumab par rapport au placebo chez les patients âgés (≥65 ans). Dans le groupe recevant exclusivement ≈7 mg/kg de rozanolixizumab, 17 patients étaient âgés de ≥65 ans. Par rapport aux patients recevant le placebo, la différence d'amélioration du score MG-ADL au jour 43 par rapport à l'inclusion était de -2,287 (ES 1.257) dans le groupe ≥65 ans pour -2,577 (ES 0.524) dans le groupe d'âge <65 ans.
Dans l'étude OLE MG0007, 14 patients âgés (≥65 ans) ont été traités par cycles répétés de rozanolixizumab à la dose autorisée (14 patients ont reçu 1 cycle, 12 patients 2 cycles, 7 patients 3 cycles, ≤5 patients ont reçu 4 cycles et plus). L'amélioration moyenne du score MG-ADL au jour 43 par rapport à l'inclusion était moins marquée à chaque cycle respectif que dans le groupe <65 ans (cycle 1: -2,5 (SD 3,6) vs. -3,4 (SD 3,2), cycle 2: -1,6 (SD 3,8) vs. -2,7 (SD 2,5), cycle 3: -1,7 (SD 3,1) vs. -3,3 (SD 2,6) points).
Efficacité chez les participants positifs aux auto-anticorps anti-MuSK et anti-R-Ach
Une analyse de sous-groupes a été effectuée par auto-anticorps spécifiques de la myasthénie généralisée (MuSK+ et R-Ach+).
Au jour 43, lors du traitement cyclique répété, les taux de réponses dans les cycles 1 à 4 aux critères MG-ADL, MG-C et QMG étaient de >40 % pour les participants positifs aux anticorps anti-R-Ach (28 participants au cycle 1, 27 participants au cycle 2, 21 participants au cycle 3 et 15 participants au cycle 4) et de >50 % chez les participants positifs aux anticorps anti-MuSK (4 participants respectivement aux cycles 1 à 4).
Ces données concernent les participants traités exclusivement par rozanolixizumab à la dose autorisée de ≈7 mg/kg de poids corporel.
Efficacité chez les patients pesant <50 kg
Le nombre de participants à l'étude OLE MG0007 pesant <50 kg et ayant reçu un traitement exclusif de cycles répétés à ≈7 mg/kg de rozanolixizumab était réduit (cycles 1-5: jusqu'à 4 participants par cycle). Dans ce groupe, les taux de répondeurs MG-ADL variaient de 0 à 100% sur les cycles 1 à 5, et la variation moyenne du score MG-ADL n'a pas atteint la limite de la pertinence clinique dans 3 des 5 cycles (« clinical meaningfulness », définie comme au moins ≥2 points au jour 43 par rapport à l'inclusion dans le cycle respectif).
Population pédiatrique
Pour plus d'informations sur l'utilisation du médicament en pédiatrie, voir la rubrique Posologie/Mode d'emploi.