Propriétés/Effets

Classe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques, autres agents antinéoplasiques
Code ATC:
L01XX66
Mécanisme d'action
Le sélinexor est un inhibiteur covalent réversible sélectif de l'export nucléaire (SINE) qui bloque spécifiquement l'exportine 1 (XPO1). La XPO1 est le principal médiateur de l'export nucléaire de nombreuses protéines cargo telles que les protéines de suppression tumorale (TSP), les régulateurs de croissance et les ARNm des protéines (oncogènes) de promotion de la croissance tumorale. L'inhibition de la protéine XPO1 par le sélinexor mène à une accumulation marquée des TSP dans le noyau, à l'arrêt du cycle cellulaire, à la diminution de plusieurs oncoprotéines telles que l'oncogène c-Myc et la cycline D1 et à l'apoptose des cellules cancéreuses. L'association du sélinexor et de la dexaméthasone a démontré des effets cytotoxiques synergiques sur le myélome multiple in vitro et une augmentation de son activité antitumorale in vivo sur des modèles xenogreffés de murins atteints de myélome multiple, y compris dans les modèles résistants aux inhibiteurs du protéasome.
Pharmacodynamique
Efficacité clinique
L'efficacité de NEXPOVIO en association avec la dexaméthasone a été évaluée dans l'étude KPC-330-012 (STORM), une étude de phase II, multicentrique, à un seul bras, en ouvert, qui incluait des patients atteints d'un myélome multiple en rechute et/ou réfractaire (MMRR). Pour participer à la deuxième partie de l'étude STORM, les patients devaient être atteints d'une maladie mesurable selon les critères de l'IMWG et avoir reçu précédemment au moins trois traitements contre le myélome, parmi lesquels un agent alkylant, des glucocorticoïdes, du bortézomib, du carfilzomib, du lénalidomide, du pomalidomide et un anticorps monoclonal anti-CD38. Leur myélome devait être documenté comme étant réfractaire aux glucocorticoïdes, à un inhibiteur du protéasome, un immunomodulateur, un anticorps monoclonal anti-CD38 et à la dernière ligne de traitement utilisée. Les patients devaient avoir un statut de performance ECOG ≤2, et une fonction hépatique, rénale et hématopoïétique adéquate. Les critères d'exclusion étaient: une amylose à chaîne légère systémique, un myélome actif du système nerveux central, une neuropathie périphérique de grade 3 ou supérieur ou une neuropathie douloureuse de grade 2 ou supérieur.
Les patients ont été traités avec 80 mg de sélinexor en association avec 20 mg de dexaméthasone les jours 1 et 3 de chaque semaine. Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie, jusqu'au décès ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable.
Parmi les patients inclus dans la partie 2 de l'étude STORM, (n = 123), quatre-vingt-trois (83) patients étaient atteints d'un MMRR réfractaire à deux inhibiteurs du protéasome (bortézomib et carfilzomib), à deux immunomodulateurs (lénalidomide et pomalidomide) et à un anticorps monoclonal anti-CD38 (daratumumab). La durée médiane du traitement par sélinexor pour ces 83 patients était de 9 semaines (plage: 1 à 61 semaines). La dose totale médiane de sélinexor reçue était de 880 mg (plage: 160 à 6220 mg), avec une dose médiane hebdomadaire de 105 mg (plage: 22 à 180 mg).
Parmi les 83 patients penta-réfractaires (maladie réfractaire au bortézomib [B], carfilzomib [C], lénalidomide [L], pomalidomide [P] et au daratumumab [D]), la plupart étaient de sexe masculin (61 %) et leur âge moyen était de 65 ans (intervalle: 40-86 ans). La durée moyenne écoulée depuis le diagnostic était de 7 ans et les patients avaient reçu en moyenne 8 lignes de traitement préalables (intervalle 4-18). La majorité des patients (81 %) avait déjà subi une greffe de cellules souches et 28 % avaient déjà reçu plus de deux greffes. Deux patients avaient déjà reçu un traitement par cellules CAR-T. La plupart des patients présentaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1 (89 %), un stade II sur le système de stadification intégré révisé (68 %) et, en raison des marqueurs cytogénétiques de leur myélome multiple, étaient considérés comme des patients à haut risque (57 %).
Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse globale (TRG) évalué par un comité d'évaluation indépendant conformément aux critères de réponse uniforme de l'IMWG pour le myélome multiple. Les réponses ont été évaluées tous les mois et selon les recommandations de l'IMWG. Le tableau 5 donne un aperçu des résultats de l'efficacité.
Tableau 5: Résultats de l'efficacité: évalués par un comité d'évaluation indépendant (STORM, patients adultes atteints d'un myélome multiple, ayant reçu au moins quatre traitements antérieurs et dont la maladie est réfractaire à au moins deux inhibiteurs du protéasome, deux immunomodulateurs et un anticorps monoclonal anti-CD38 et traités par 80 mg de sélinexor et 20 mg de dexaméthasone deux fois par semaine)

1RCs = rémission complète stricte, RC = rémission complète, TBRP = très bonne rémission partielle, RP = rémission partielle
Ces résultats d'efficacité correspondent à une analyse des données arrêtées au 26 juillet 2019.
L'analyse de survie globale a été menée sur les données arrêtées en septembre 2019. La durée médiane de survie globale (SG) dans la population penta-réfractaire de l'étude STORM (n = 83) a été établie à 8 mois. On a dénombré 54 décès.
Sécurité et efficacité en pédiatrie
L'efficacité de NEXPOVIO n'a pas été étudiée à ce jour pour les enfants et les adolescents.