Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
La sécurité d'emploi du sélinexor a été évaluée chez 409 patients atteints de myélome multiple, parmi lesquels 214 patients participant à l'étude STORM (qui étudiait l'association du sélinexor avec la dexaméthasone) et 195 patients participant à l'étude BOSTON (qui étudiait l'association du sélinexor avec le bortézomib et la dexaméthasone [SVd]).
Les effets indésirables les plus fréquents (≥30 %) étaient la thrombocytopénie (63 %), les nausées (60 %), la diminution de l'appétit (44 %), l'anémie (34 %), la perte de poids (33 %), les vomissements (29 %) et la diarrhée (27 %).
Les effets indésirables graves les plus fréquemment signalés (≥10 %) étaient la thrombocytopénie (48 %), l'anémie (20 %), la fatigue (15 %), la neutropénie (14 %) et l'hyponatrémie (12 %)
La sécurité d'emploi du sélinexor a été évaluée chez 2883 patients dans des études cliniques en association avec d'autres traitements tant pour hémopathies malignes que tumeurs solides. Un profil de sécurité cohérent y a été observé.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables sont classés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
«très fréquents» (≥1/10),
«fréquents» (≥1/100 à <1/10),
«occasionnels» (≥1/1000 à <1/100),
«rares» (≥1/10 000 à <1/1000),
«très rares» (<1/10 000),
«fréquence indéterminée» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques sur le sélinexor chez les patients atteints de myélome multiple sont résumés dans le tableau 3.
Tableau 3 : Effets indésirables (EI) du médicament observés chez les patients traités par le sélinexor

Description de certains effets indésirables et informations complémentaires
Infections
L'infection était la toxicité non hématologique la plus fréquente.
Dans l'étude BOSTON, des infections ont été signalées chez 70 % des patients traités par SVd et 28 % des patients ont présenté des infections de grade 3 ou 4. Des infections graves ont été rapportées chez 28 % des patients et des infections fatales chez 4 % des patients traités. L'infection des voies aériennes supérieures et la pneumonie étaient les infections les plus fréquemment rapportées (21 % et 15 % des patients, respectivement). L'infection a mené à un arrêt du traitement chez 1 % des patients, à une interruption du traitement chez 48 % des patients et à une réduction de la posologie chez 10 % d'entre eux.
Dans l'étude STORM, des infections ont été rapportées chez 53 % des patients traités par Sd. Parmi ces infections, 22 % étaient de grade 3 ou 4. Les infections des voies aériennes supérieures et la pneumonie étaient les infections les plus fréquemment rapportées (chez 15 % et 13 % des patients, respectivement), 25 % des infections rapportées ayant été graves et 3 % des patients traités ayant présenté une infection fatale. L'infection a mené à un arrêt du traitement chez 7 % des patients, à une interruption du traitement chez 19 % des patients et à une réduction de la posologie chez 1 % d'entre eux.
Thrombocytopénie
Dans l'étude BOSTON, une thrombocytopénie est survenue chez 62 % des patients traités par SVd et cette thrombocytopénie était de grade 3 ou 4 chez 41 % des patients. La thrombocytopénie était grave chez 2 % des patients. Sur les 41 % de patients dont la thrombocytopénie était de grade 3 ou 4, des saignements concomitants de grade 3 ou supérieur (concomitance définie comme la survenue dans les ± 5 jours) ont été rapportés chez 5 % des patients. Une hémorragie fatale s'est produite chez 2 % des patients atteints de thrombocytopénie. La thrombocytopénie a mené à un arrêt du traitement chez 2 % des patients, à une interruption du traitement chez 35 % des patients et à une réduction de la posologie chez 33 % d'entre eux.
Dans l'étude STORM, une thrombocytopénie est survenue chez 75 % des patients traités par Sd et 65 % de ces effets indésirables étaient de grade 3 ou 4. La thrombocytopénie était grave chez 5 % des patients. Sur les 65 % de patients dont la thrombocytopénie était de grade 3 ou 4, des saignements concomitants graves/de grade 3 ou supérieur (concomitance définie comme la survenue dans les ± 5 jours) ont été rapportés chez 5 % des patients. La thrombocytopénie a mené à un arrêt du traitement chez 3 % des patients, à une interruption du traitement chez 22 % des patients et à une réduction de la posologie chez 32 % d'entre eux.
La thrombocytopénie peut être prise en charge par des ajustements de la posologie (voir «Posologie/Mode d'emploi»), des soins de soutien et des transfusions de plaquettes. Les patients doivent être surveillés sur des signes et symptômes de saignement et être évalués rapidement (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Neutropénie
Dans l'étude BOSTON, une neutropénie est survenue chez 16 % des patients traités par SVd et chez 10 % des patients, les événements de neutropénie étaient de grade 3 ou 4. La neutropénie était grave chez 1 % des patients. Aucun des patients n'a nécessité un arrêt du traitement dû à la neutropénie, mais celle-ci a mené à une interruption du traitement chez 9 % des patients et à une réduction de la posologie chez 5 % d'entre eux.
Une neutropénie fébrile, évaluée comme grave, est survenue chez un patient (<1 %) traité par SVd ; elle était de grade 4. La neutropénie fébrile a mené à une interruption du traitement et à une réduction de la posologie ; l'arrêt du traitement n'a pas été nécessaire. Sur les 19 patients dont la neutropénie était de grade 3 ou supérieur, des infections concomitantes graves/de grade 3 ou supérieur (concomitance définie comme la survenue dans les ± 5 jours) ont été rapportées chez 3 patients (16 %). Les infections concomitantes de grade 3 ou supérieur étaient les suivantes: infection des voies aériennes inférieures, bronchite et infection de l'oreille (un patient pour chaque infection).
Dans l'étude STORM, une neutropénie est survenue chez 36 % des patients traités par Sd et 25 % des cas étaient de grade 3 ou 4. La neutropénie était grave chez 1 % des patients. Aucun des patients n'a nécessité un arrêt du traitement dû à la neutropénie et celle-ci a mené à une interruption du traitement chez 2 % des patients et à une réduction de la posologie chez 6 % d'entre eux.
Une neutropénie fébrile est survenue chez 3 % des patients ; tous les cas étaient de grade 3 ou 4. Une neutropénie fébrile grave a été rapportée chez 2 % des patients et a mené à un arrêt du traitement, une interruption du traitement ou une réduction de la posologie chez moins de 1 % des patients (pour chaque situation). Sur les 53 patients dont la neutropénie était de grade 3 ou supérieur, des infections concomitantes graves/de grade 3 ou supérieur (concomitance définie comme la survenue dans les ± 5 jours) ont été rapportées chez 6 patients (11 %). Les infections concomitantes de grade 3 ou supérieur les plus fréquemment rapportées étaient une infection des voies urinaires (3 patients) et un sepsis (2 patients).
Anémie
Dans l'étude BOSTON, une anémie est survenue chez 37 % des patients traités par SVd et 16 % des cas étaient de grade 3 ; aucun patient n'a présenté d'anémie de grade 4 ou 5. L'anémie était grave chez 3 % des patients. L'anémie a mené à un arrêt du traitement chez 1 % des patients, à une interruption du traitement chez 6 % des patients et à une réduction de la posologie chez 3 % d'entre eux.
Dans l'étude STORM, une anémie est survenue chez 61 % des patients traités par Sd et 44 % des cas étaient de grade 3 ou 4. L'anémie était grave chez 3 % des patients. L'anémie a mené à un arrêt du traitement chez moins de 1 % des patients, à une interruption du traitement chez 4 % des patients et à une réduction de la posologie chez 1 % d'entre eux.
L'anémie peut être prise en charge par des ajustements de la posologie (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi») et par des transfusions sanguines et/ou l'administration d'érythropoïétine, conformément aux recommandations médicales. Voir le tableau 2 de la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» pour les ajustements posologiques recommandés.
Toxicité gastro-intestinale
Dans l'étude BOSTON, des nausées sont survenues chez 50 % des patients traités par SVd et chez 8 % des patients, ces nausées étaient de grade 3 ou 4. Les nausées étaient graves chez 2 % des patients. Lorsqu'un traitement antiémétique a été administré, le délai médian d'amélioration des nausées était de 10 jours. Les nausées ont mené à un arrêt du traitement chez 3 % des patients, à une interruption du traitement chez 7 % des patients et à une réduction de la posologie chez 7 % d'entre eux.
Des vomissements ont été rapportés chez 21 % des patients traités par SVd et ces vomissements étaient de grade 3 chez 4 % des patients. Aucun patient n'a rapporté de vomissements de grade 4. Les vomissements étaient graves chez 4 % des patients. Les vomissements ont mené à un arrêt du traitement chez 2 % des patients, à une interruption du traitement chez 3 % des patients et à une réduction de la posologie chez 3 % d'entre eux.
Une diarrhée est survenue chez 33 % des patients traités par SVd et chez 7 % des patients, cette diarrhée était de grade 3 ou 4. La diarrhée était grave chez 4 % des patients. Elle a mené à un arrêt du traitement chez 1 % des patients, à une interruption du traitement chez 8 % des patients et à une réduction de la posologie chez 2 % d'entre eux.
Dans l'étude STORM, des nausées/vomissements sont survenus chez 79 % des patients traités par Sd et 10 % des cas étaient de grade 3 ou 4 ; 3 % des patients ont présenté des formes graves. Lorsqu'un traitement antiémétique a été administré, le délai médian d'amélioration des nausées ou des vomissements était de 3 jours.
Les nausées/vomissements ont mené à un arrêt du traitement chez 5 % des patients, à une interruption du traitement chez 8 % des patients et à une réduction de la posologie chez 5 % d'entre eux.
Une diarrhée est survenue chez 47 % des patients traités par Sd et 7 % des cas étaient de grade 3 ou 4 ; la diarrhée était grave chez 2 % des patients. La diarrhée a mené à un arrêt du traitement chez 1 % des patients, à une interruption du traitement chez 2 % des patients et à une réduction de la posologie chez 1 % d'entre eux.
Hyponatrémie
Dans l'étude BOSTON, une hyponatrémie est survenue chez 8 % des patients traités par SVd et chez 5 % d'entre eux, cette hyponatrémie était de grade 3 ou 4. L'hyponatrémie était grave chez <1 % des patients. La plupart des cas d'hyponatrémie étaient asymptomatiques. Aucun cas de convulsions concomitantes n'a été rapporté. L'hyponatrémie n'a pas mené à un arrêt du traitement, mais à une interruption chez <1 % des patients et à une réduction de la posologie chez 1 % d'entre eux.
Dans l'étude STORM, une hyponatrémie est survenue chez 40 % des patients traités par Sd et 24 % des cas étaient de grade 3 ou 4. L'hyponatrémie était grave chez 3 % des patients. La plupart des cas d'hyponatrémie étaient asymptomatiques. Aucun cas de convulsions concomitantes n'a été rapporté. L'hyponatrémie n'a pas mené à un arrêt du traitement, mais à une interruption chez 6 % des patients et à une réduction de la posologie chez 1 % d'entre eux.
Cataracte
Dans l'étude BOSTON, l'incidence de l'apparition ou de l'aggravation de cataractes nécessitant une intervention clinique a été rapportée chez 24 % des patients traités par SVd. Le délai médian jusqu'à l'apparition d'une nouvelle cataracte était de 233 jours. Le délai médian jusqu'à l'aggravation de la cataracte chez les patients déjà atteints d'une cataracte à l'instauration du traitement par sélinexor était de 261 jours (SVd). La cataracte n'a pas mené à un arrêt du traitement, mais à une interruption chez 4 % des patients et à une réduction de la posologie chez 3 % d'entre eux. Des cataractes de grade 3 ou 4 ont été observées chez 11,3 % des patients du bras SVd et chez 2 % des patients du bras Vd de l'étude BOSTON, ainsi que des cas de cataracte grave chez 9 patients du bras SVd. La cataracte doit être traitée selon les recommandations médicales, y compris par chirurgie lorsque justifié (voir «Mises en garde et précautions» et «Posologie/Mode d'emploi»).
Syndrome de lyse tumorale
Un syndrome de lyse tumorale (SLT) est survenu chez un patient traité par sélinexor (<1 %). Il a été évalué comme étant de grade 3 et grave. Les patients à haut risque de SLT doivent être étroitement surveillés. Le SLT doit être traité rapidement conformément aux recommandations médicales (voir «Mises en garde et précautions»).
Électrophysiologie cardiaque
L'effet sur l'intervalle QTc de multiples doses de sélinexor pouvant atteindre 175 mg deux fois par semaine a été évalué chez des patients lourdement prétraités à la suite de cancers hématologiques. À la dose thérapeutique, le sélinexor n'a pas eu d'effet important (c.-à-d. pas plus de 20 ms) sur l'intervalle QTc. Au cours de l'étude BOSTON, une augmentation de l'intervalle QTc >60 par rapport à la valeur de référence a été observée chez 8 patients du bras SVd (8 %) et un patient du bras Vd (2 %). L'augmentation de l'intervalle QTcF était de >500 ms chez deux de ces patients du bras SVd. Aucun cas de torsade de pointes ni d'autre arythmie ventriculaire n'a été signalé.
Populations particulières
Patients âgés
Dans l'étude BOSTON, parmi les patients atteints d'un myélome multiple traités par SVd, 56 % étaient âgés de 65 ans et plus et 17 % étaient âgés de 75 ans et plus. En comparant les patients âgés de 65 ans et plus aux patients plus jeunes, ce groupe de patients plus âgés affichait une incidence plus élevée des interruptions de traitement en raison d'un effet indésirable (28 % contre 13 %) et des effets indésirables graves (57 % contre 51 %).
Dans l'étude STORM, parmi les patients atteints d'un myélome multiple traités par Sd, 47 % étaient âgés de 65 ans et plus et 11 % étaient âgés de 75 ans et plus. En comparant les patients âgés de 75 ans et plus aux patients plus jeunes, ce groupe de patients plus âgés affichait une incidence plus élevée des interruptions de traitement en raison d'un effet indésirable (52 % contre 25 %), des effets indésirables graves (74 % contre 59 %) et également des effets indésirables mortels (22 % contre 8 %).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.