CompositionPrincipes actifs
Fezolinetant.
Excipients
Mannitol (E421), hydroxypropylcellulose (E463), hydroxypropylcellulose faiblement substituée (E463a), cellulose microcristalline (E460), stéarate de magnésium (E470b), hypromellose (E464), talc (E553b), macrogol 8000 (E1521), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172).
Indications/Possibilités d’emploiTraitement des symptômes vasomoteurs (SVM) modérés à sévères chez les patientes post-ménopausées.
Posologie/Mode d’emploiLa dose recommandée de VEOZA est 45 mg une fois par jour.
La dose maximale est de 45 mg par jour.
Aucune donnée n'est disponible pour une durée de traitement supérieure à 12 mois. Le rapport bénéfice-risque devrait par conséquent être examiné après la première année de traitement, en tenant compte notamment des augmentations possibles des transaminases (cf. «Mises en garde et précautions»).
Mode d'administration
VEOZA doit être pris une fois par jour, environ à la même heure.
Le comprimé doit être avalé avec un peu de liquide. Les comprimés ne doivent pas être mâchés, coupés ou broyés. La prise peut se faire indépendamment des repas.
Recommandations posologiques particulières
Patients âgés
Aucune donnée n'est disponible sur l'initiation du traitement à un âge supérieur à 65 ans. Dans ce groupe d'âge, l'utilisation de VEOZA ne doit être envisagée que dans des cas justifiés.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité du fezolinetant dans cette population n'ont pas été étudiées. VEOZA n'a aucune indication dans ce groupe d'âge.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
VEOZA n'a pas été étudié chez les patientes présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (cf. «Pharmacocinétique»). VEOZA est contre-indiqué chez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh B ou C).
L'utilisation de VEOZA est déconseillée chez les patientes présentant une légère insuffisance hépatique (Child-Pugh A) (cf. «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
VEOZA est contre-indiqué chez les patientes présentant une insuffisance rénale sévère (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2), y compris celles présentant une insuffisance rénale terminale (cf. «Pharmacocinétique»).
Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance rénale légère (eGFR de 60 à < 90 ml/min/1,73 m2) ou modérée (eGFR de 30 à < 60 ml/min/1,73 m2) (cf. «Pharmacocinétique»).
Contre-indicationsInsuffisance hépatique modérée ou sévère (Child Pugh B ou C)
Insuffisance rénale sévère ou terminale (c-à-d. eGFR < 30 ml/min/1,73 m2)
Comédication avec inhibiteurs de CYP1A2 (cf. «Interactions»)
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés dans la rubrique «Composition»
Mises en garde et précautionsEn cas de traitement à long terme, la persistance de l'indication doit être vérifiée régulièrement.
Utilisation chez les patientes atteintes de tumeurs hormono-dépendantes aux œstrogènes
Le fezolinetant n'a pas été étudié chez des patientes diagnostiquée de cancer du sein ou d'autres tumeurs hormono-dépendantes aux œstrogènes. Cela est particulièrement vrai pour les patientes sous traitement anti-œstrogénique (qui s'accompagne de SVM sévère et/ou d'autres carences en œstrogènes). La sécurité d'un traitement par VEOZA dans une telle population n'est donc pas possible et la décision de traiter ces patientes par fezolinetant devrait se fonder sur une évaluation bénéfice-risque individuelle.
Influence sur la fonction hépatique
Au cours des trois études de phase III, 2,3% des patientes traitées avec du fezolinetant (correspondant à un taux d'incidence ajusté de 2,7 cas pour 100 années d'exposition) ont augmenté l'alanine aminotransférase (ALT) et/ou de l'aspartate aminotransférase (AST) à des valeurs plus de 3 fois supérieures à la limite supérieure de la plage standard (ULN). Sous placebo, de telles augmentations ont été enregistrées chez 0,9% des patientes (soit 1,5 cas pour 100 années-femmes). Les cas présentant une augmentation des transaminases à des valeurs plus de 5 fois supérieures à la LSN ont été rares. En outre, aucun cas d'augmentation de la bilirubine à plus de 2 fois supérieure à la LSN n'a été observé. Les augmentations des transaminases ont en le plus souvent été observées au cours des trois premiers mois de traitement et étaient en principe asymptomatiques et réversibles dans la plupart des cas malgré la poursuite du traitement.
Le fezolinetant n'a pas été étudié chez les patientes présentant une insuffisance hépatique sévère.
Les valeurs de la fonction hépatique (transaminases et bilirubine) doivent être déterminées avant le début du traitement par fezolinetant. Un contrôle doit être effectué au cours des 3 premiers mois de traitement. D'autres contrôles doivent être effectués à la discrétion du médecin traitant, en fonction de la constellation individuelle des risques, ainsi qu'en cas d'apparition de symptômes pouvant indiquer des lésions hépatiques (tels que nausées, vomissements ou ictère). En cas de signes de dysfonctionnement hépatique, le traitement par fezolinetant doit être interrompu ou suspendu à la discrétion du médecin traitant, après examen des causes alternatives de l'augmentation de des transaminases.
En raison du risque d'élévation des transaminases, une dose maximale de 45 mg par jour ne doit pas être dépassée.
Dans une analyse pharmacocinétique de la population, les valeurs initiales de la fonction hépatique se sont avérées être un facteur de risque pertinent pour une augmentation des transaminases. VEOZA ne doit donc pas être utilisé chez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère préexistante.
L'utilisation est déconseillée chez les patientes présentant une insuffisance hépatique légère. Les valeurs hépatiques doivent être étroitement surveillées si de telles patientes devaient être traitées par fezolinetant.
Inhibiteurs du CYP1A2
Dans une étude d'interaction, la prise concomitante avec la fluvoxamine, inhibiteur puissant du CYP1A2 a conduit à une augmentation de l'ASC du fezolinetant de 9,4 fois (cf. «Interactions»). Sur la base de la modélisation PBPK, les inhibiteurs modérés typiques (tels que la mexilétine) sont susceptibles d'augmenter l'ASC de plus de trois fois et les inhibiteurs faibles typiques (tels que la cimétidine) probablement de deux fois. Le fezolinetant ne doit pas être utilisé avec des inhibiteurs du CYP1A2 (cf. «Contre-indications»).
Traitement de substitution hormonale (HRT)
L'utilisation simultanée de fezolinetant avec un traitement de substitution hormonale systémique ou topique n'a pas été étudiée et par conséquent l'utilisation de VEOZA avec un HRT systémique est déconseillée.
Ménopause induite par des médicaments
Le fezolinetant n'a été étudié que chez les patientes ayant eu une ménopause naturelle ou chirurgicale. Aucune donnée d'efficacité et de sécurité n'est disponible pour le traitement des symptômes vasomoteurs en cas de ménopause induite par des médicaments (par ex. sous traitement par des analogues de la GnRH). La décision de traiter ces femmes avec du fezolinetant devrait être basée sur une évaluation du bénéfice-risque individuelle.
InteractionsInteractions pharmacocinétiques
Le fezolinetant est essentiellement métabolisé par le CYP1A2 et, dans une moindre mesure, par le CYP2C9 et le CYP2C19.
In vitro, le fezolinetant et son métabolite principal ES259564 ne sont pas des inhibiteurs des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4. Le fezolinetant et l'ES259564 ne sont pas des inducteurs des CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4.
Le métabolite principal ES259564 est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp), mais pas un inhibiteur de la P-gp. Le fezolinetant n'est ni un substrat ni un inhibiteur de la P-gp. Le fezolinetant et l'ES259564 ne sont pas des substrats des BCRP, OATP1B1, et OATP1B3. En outre, l'ES259564 n'est pas un substrat des OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, et MATE2-K.
Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du fezolinetant
Inhibiteurs du CYP1A2
En cas d'utilisation concomitante de fezolinetant et d'inhibiteurs CYP1A2 le Cmax et l'ASC du fezolinetant sont augmentés dans le plasma.
L'administration concomitante de fluvoxamine, un puissant inhibiteur du CYP1A2 a entraîné une augmentation de la Cmax du fezolinetant de 1,8 fois et de l'ASC de 9,4 fois. Aucune modification du tmax n'a été observée.
Aucune étude d'interaction avec des inhibiteurs modérés ou faibles de CYP1A2 n'a été réalisée. Sur la base de modèles pharmacocinétiques basés sur la physiologie, une augmentation de 1,3 à 1,9 fois de la Cmax et de 3,2 à 4,5 fois de l'ASCinf du fezolinetant a été prédite après une utilisation concomitante avec la mexilétine (inhibiteur modéré du CYP1A2) à une dose de 200 mg ou 400 mg toutes les 8 heures.
Sur la base de modèles pharmacocinétiques physiologiques, une augmentation de la Cmax du fezolinetant de 1,3 à 1,5 fois et de l'ASCinf de 1,6 à 2,1 fois après administration concomitante de cimétidine (inhibiteur faible du CYP1A2) à une dose de 300 mg toutes les 6 heures ou de 400 mg toutes les 12 heures.
L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de CYP1A2 et de fezolinetant est contre-indiquée.
Inducteurs du CYP1A2
Le tabagisme (inducteur modéré du CYP1A2) a entraîné une réduction de 28% de la Cmax du fezolinetant et de 52% l'ASC par rapport aux non-fumeurs. Ces différences dans l'exposition ne sont pas jugées cliniquement pertinentes. Un ajustement posologique systématique chez les fumeuses n'est pas recommandé.
Grossesse, allaitementGrossesse
Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation du fezolinetant chez les femmes enceintes. Il n'y a pas d'indication à un traitement par VEOZA pendant la grossesse. Des études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction à des doses élevées (cf. « Données précliniques»).
Allaitement
On ne sait pas si le fezolinetant passe dans le lait maternel humain et aucune donnée n'est disponible sur les effets possibles du fezolinetant sur la production de lait ou sur le nourrisson allaité. Le fezolinetant passant dans le lait chez l'animal. L'utilisation du VEOZA chez femmes qui allaitent est par conséquent déconseillée.
Fertilité
Aucune donnée n'est disponible sur les effets possibles du fezolinetant sur la fertilité humaine.
Le fezolinetant n'avait aucune influence sur la fertilité dans le cadre d'une étude de fertilité chez des rates (cf. «Données précliniques»).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesAucune étude spécifique n'a été réalisée.
Effets indésirablesLa sécurité d'emploi du fezolinetant a été évaluée chez 2 203 femmes post-ménopausées atteintes de SVM, qui ont reçu 30 mg ou 45 mg de fezolinetant une fois par jour dans le cadre d'essais cliniques de phase III.
Dans les études de phase III, les effets indésirables les plus fréquents sous fezolinetant étaient diarrhée (3,2%) et insomnie (3,0%). Les effets indésirables les plus fréquents conduisant à l'arrêt du fezolinetant 45 mg ont été une augmentation de l'alanine aminotransférase (ALT) (0,3%) et une insomnie (0,2%).
Les effets indésirables observés dans le cadre d'études cliniques évaluant le fezolinetant sont énumérés ci-dessous conformément à la classification MedDRA. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10), occasionnel (≥1/1 000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000).
Affections du système nerveux
Fréquents: Insomnie
Affections gastro-intestinales
Fréquents: Diarrhée, douleurs abdominales.
Affections hépatiques et biliaires
Fréquents: Élévation des transaminases.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageAucun cas de surdosage n'a été rapporté.
Signes et symptômes
La dose maximale tolérée a été déterminée comme étant de 900 mg. À cette dose, des maux de tête, des nausées et des paresthésies ont été observés.
Traitement
En cas de surdosage, la patiente doit être étroitement surveillée. Un traitement de soutien devrait être envisagé.
Propriétés/EffetsCode ATC
G02CX06
Mécanisme d'action
Le fezolinetant est un antagoniste du récepteur de la neurokinine 3 (NK3) sélectif non hormonal qui bloque la liaison de la neurokinine B (NKB) au neurone kisspeptine/neurokinine B/dynorphine (KNDy) et module ainsi l'activité neuronale dans le centre thermorégulateur. Le fezolinetant se lie au récepteur NK3 avec une affinité élevée. Cette affinité est supérieure d'un facteur 450 à celle de la liaison aux récepteurs NK1 ou NK2.
Le centre thermorégulateur de l'hypothalamus est innervé par les neurones KNDy inhibés par les œstrogènes et stimulés par le neuropeptide NKB. Au moment de la ménopause, cet équilibre est perturbé par la baisse du taux d'œstrogènes. En outre, la transmission du signal NKB augmente l'activité des neurones KNDy, ce qui entraîne une hypertrophie des neurones KNDy et une modification de l'activité du centre thermorégulateur. Il en résulte des symptômes vasomoteurs (SVM).
Pharmacodynamique
L'administration de fezolinetant permet de rétablir l'équilibre perturbé dans le centre thermorégulateur. Cela réduit le nombre et la sévérité des SVM chez les femmes post-ménopausées.
Une baisse temporaire des concentrations sériques de l'hormone lutéinisante (LH) a été observée chez les femmes post-ménopausées au moment du pic de concentration de fezolinetant. La signification clinique de cette découverte n'est pas claire. Aucune modification cliniquement significative ou tendance claire n5a été observée pour l'hormone folliculo-stimulante (FSH), l'estradiol, la testostérone et le sulfate de déhydroépiandrostérone.
Pharmacologie de la sécurité d'emploi
Une approche basée sur un modèle a été utilisée pour évaluer le risque éventuel d'allongement de l'intervalle QT par le fezolinetant. Le modèle ne prédisait pas d'allongement cliniquement significatif de l'intervalle QTc, que ce soit aux concentrations thérapeutiques ou supra-thérapeutiques.
Efficacité clinique
ÉTUDES SKYLIGHT 1 et SKYLIGHT 2
L'efficacité du fezolinetant a été étudiée dans deux études de phase III en double aveugle, randomisées, contrôlées par placebo, d'une durée de 12 semaines chez n=1 022 femmes post-ménopausées présentant des SVM modérés à sévère. Les patientes âgées de 40 à 65 ans, qui présentaient au moins 7 à 8 bouffées de chaleur modérées à sévères par jour (soit au moins 50 à 60 par semaine) au cours d'une phase de sélection pouvaient être incluses. Les patientes ont été randomisées selon un rapport 1:1:1 pour recevoir 30 mg de fezolinetant, 45 mg de fezolinetant ou un placebo. La phase en double aveugle a été suivie d'une extension en ouvert d'une durée de 40 semaines au cours de laquelle toutes les patientes ont été traitées par fezolinetant. L'âge moyen des patientes incluses était de 54 ans, 80% étaient blanches, 17% noires et 1% asiatiques.
La population de l'étude comprenait des patientes en ménopause naturelle (78%) et des patientes ayant subi une ovariectomie (22%), ainsi que des patientes naïves de traitement (79%) et des patientes ayant déjà suivi un traitement de substitution hormonale (THS) (20%). 33% des patientes avaient des antécédents d'hystérectomie.
Chacune des études présentait quatre critères d'évaluation co-principaux, à savoir la variation par rapport à la référence de la fréquence et de la sévérité des SMV modérés à sévères après une durée de traitement de 4 ou 12 semaines.
Pour les deux dosages étudiés, une supériorité statistiquement significative par rapport au placebo a été démontrée pour les quatre critères d'évaluation co-principaux. Le nombre quotidien de SVM modérés à sévères a diminué de 6,4 sous 30 mg de fézolinetant et de 6,9 sous 45 mg jusqu'à la semaine 12, par comparaison avec une diminution de 4,4 sous placebo. Le score de gravité a diminué de 0,6 sous 30 mg et de près de 0,7 sous 45 mg, à partir d'une valeur initiale d'environ 2,4 jusqu'à la semaine 12, par rapport à une diminution de 0,4 sous placebo. Les résultats pour les critères d'évaluation secondaires étudiés (dont les questionnaires de santé tels que MENQoL) étaient cohérents à cet égard.
Dès la première semaine de traitement, on a observé une diminution cliniquement significative du nombre et de la sévérité des VMS modérés à sévères. L'efficacité a été maintenue pendant les 52 semaines de traitement. Chez les patientes passées du placebo au fezolinetant à la semaine 12, le nombre et la sévérité des SMV ont continué à diminuer sous traitement actif et étaient comparables à la fin de l'étude à ceux observés chez les patientes ayant reçu du fezolinetant pendant 52 semaines.
Sécurité d'emploi endométriale
La sécurité d'emploi endométriale du fezolinetant a été évaluée dans le cadre d'une étude contrôlée par placebo d'une durée de 12 mois portant sur un total de 1 830 femmes, dont n = 611 ont été traitées par 30 mg de fezolinetant et n = 609 par 45 mg de fezolinetant. Les données correspondantes d'un sous-groupe des deux études pivotales sont par ailleurs disponibles.
L'examen des biopsies de l'endomètre après 12 mois de traitement n'a pas révélé de risque accru d'hyperplasie de l'endomètre ou de modifications malignes de l'endomètre. Lors de l'échographie transvaginale, le fezolinetant n'a eu aucun effet sur l'épaisseur de l'endomètre par rapport au placebo.
PharmacocinétiqueAbsorption
La Cmax du fezolinetant est atteinte après 1 à 4 heures de l'administration orale.
L'administration quotidienne de 20 à 60 mg entraîne une augmentation proportionnelle de la dose de Cmax et d'ASC. L'état d'équilibre a été atteint au jour 2, avec une accumulation minimale à la dose d'une fois par jour. La pharmacocinétique du fezolinetant n'a pas changé au fil du temps.
La biodisponibilité orale est estimée à plus de 90% sur la base des données d'une étude avec marquage radioactif.
Influence de la nourriture
Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du fezolinetant n'a été observée après administration concomitante avec un repas riche en calories et en graisses.
Distribution
Le volume de distribution apparent moyen (Vz/F) du fezolinetant était de 189 l. La liaison du fezolinetant aux protéines plasmatiques est faible à 51%. Le fezolinetant se trouve en proportions approximativement égales dans les érythrocytes et le plasma (rapport de distribution de 0,9).
Métabolisme
Le fezolinetant est métabolisé chez l'humain principalement par le CYP1A2 à son métabolite principal oxydé, l'ES259564. L'ES259564 est environ 20 fois moins actif sur le récepteur NK3 humain et ne présente aucune activité hors cible significative. Le rapport du métabolite à la substance mère est compris entre 0,7 et 1,8.
Élimination
La clairance apparente du fezolinetant à l'état d'équilibre est de 10,8 l/h. Après administration orale, le fezolinetant est excrété principalement par l'urine (77%) sous forme de métabolite et, dans une moindre mesure, par les selles (14%). Il a été trouvé dans l'urine en moyenne 1,1% de la dose de fezolinetant administrée sous forme de substance active inchangée et 61,7% sous forme d'ES259564. La demi-vie effective (t1/2) du fezolinetant chez les femmes atteintes de SVM était de 9,6 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patientes âgées
La pharmacocinétique du fezolinetant n'a pas été étudiée chez les femmes de plus de 65 ans.
Patients pédiatriques
La pharmacocinétique du fezolinetant n'a pas été étudiée chez des sujets de moins de 18 ans.
Troubles de la fonction hépatique
Chez les femmes présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), l'administration d'une dose unique de 30 mg de fezolinetant a entraîné une augmentation de 23% de Cmax et de 56% de l'ASC par rapport aux contrôles appariés présentant une fonction hépatique normale. Chez les femmes présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), l'ASC a augmenté de 96% par rapport aux femmes ayant une fonction hépatique normale, tandis que la Cmax a diminué de 15%. La pharmacocinétique du fezolinetant n'a pas été étudiée chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C). Une insuffisance hépatique légère ou modérée n'a pas eu d'effet significatif sur l'ASC du métabolite principal ES259564, mais la Cmax a été réduite de respectivement 79% et 53%.
Troubles de la fonction rénale
Aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition au fezolinetant (Cmax et ASC) n'a, après administration d'une dose unique de 30 mg de fezolinetant n'a été observé chez les patientes présentant une insuffisance rénale légère (eGFR 60 à 90 ml/min/1,73 m2) à sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2). L'ASC du métabolite principal ES259564 n'a pas été modifiée chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, mais a été multipliée par 1,7 et 4,8 respectivement en cas de trouble modéré de la fonction rénale (DFGe 30 à <60 ml/min/1,73 m{7}2{8}) et d'insuffisance rénale sévère. La pharmacocinétique du fézolinetant n'a pas été étudiée chez les patientes présentant une insuffisance rénale terminale (DFGe <15 ml/min/1,73 m2).
Éthnicité
La pharmacocinétique du fezolinetant n'a montré aucune différence cliniquement pertinente en fonction de l'ethnicité.
Autres facteurs d'influence
Le poids corporel (42 à 126 kg), l'âge (18 à 65 ans) ou l'état ménopausique n'ont pas d'effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique du fezolinetant.
Données précliniquesToxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
Chez les rates, l'administration quotidienne de fezolinetant pendant 26 semaines à des doses de 30 mg/kg/jour (intervalle de sécurité: 56 fois) a entraîné une atrophie utérine et une formation de mucus épithélial du vagin et du col utérin.
Chez les singes cynomolgus femelles, l'administration quotidienne pendant 39 semaines à des doses de 10 mg/kg/jour ou plus (19 fois l'ASC24 humaine dans la MRHD) a entraîné une diminution de l'activité ovarienne.
Pharmacologie de sécurité
Un rétrécissement des pupilles a été détecté à des doses de 125 mg/kg ou plus dans l'étude pharmacologique de sécurité chez le rat. À 250 mg/kg a été constatée une baisse de l'activité, une diminution de la propension à fuir au toucher et une diminution de la force de préhension, qui ont été considérées comme des signes de sédation. Ces signes cliniques ne sont plus apparus 24 heures après la prise. Ces effets analogues à la sédation ont également été confirmés dans les études de toxicité par administration répétée chez le rat d'une durée de 4 et 13 semaines. Le DMSENO pour les effets sédatifs était de 30 mg/kg/jour (intervalle de sécurité: 60 fois). Le fezolinetant a inhibé le canal hERG avec une valeur IC50 de 231,8 pmol/l (intervalle de sécurité: 371 fois).
Mutagénicité
Le fezolinetant et l'ES259564 n'ont montré aucun potentiel génotoxique dans un essai de mutation inverse dans des bactéries, un essai d'aberration chromosomique et un essai in vivo de micronucléation.
Carcinogénicité
Une étude de carcinogénicité de 2 ans chez des rates et une étude de carcinogénicité de 26 semaines chez des souris transgéniques rasH2 n'ont révélé aucune preuve de carcinogénicité liée à la substance (intervalle de sécurité: 186, resp. ou 47 fois).
Toxicité sur la reproduction
Le fezolinetant n'a pas eu d'effet sur la fertilité des femelles ou le développement embryonnaire précoce chez le rat à une dose allant jusqu'à 100 mg/kg/jour (marge de sécurité: 143 fois).
Dans les études sur le développement embryonnaire et fœtal, une létalité embryonnaire a été observée chez le rat et le lapin à des doses de 100, resp. 125 mg/kg (intervalle de sécurité: 128 et 174 fois). La NOAEL pour le développement embryofœtal était de 50 mg/kg/jour chez le rat et de 45 mg/kg/jour chez le lapin (distance de sécurité: 62, resp. 16 fois).
Dans l'étude sur le développement prénatal et postnatal chez le rat, la NOAL pour la toxicité maternelle et fœtale était de 30 mg/kg/jour (intervalle de sécurité: 36 fois), sur la base de la létalité embryonnaire à 100 mg/kg/jour. La DMSENO pour le développement de la génération F1 était de 100 mg/kg/jour pour les femelles (intervalle de sécurité: 204 fois) et de 10 mg/kg/jour pour les mâles (intervalle de sécurité: 11 fois). Les mâles F1 présentaient une séparation balanopréputiale incomplète, ce qui pourrait retarder la maturation de la capacité de reproduction masculine ou affecter la fertilité.
Remarques particulièresIncompatibilités
Sans objet.
Stabilité
Le médicament ne peut être utilisé que jusqu'à la date «EXP» indiquée sur l'emballage. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver à une température supérieure à 30 °C.
Conserver dans l'emballage original.
Tenir hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation69232 (Swissmedic)
PrésentationPlaquettes thermoformées en PA/aluminium/PVC/aluminium pour boîtes individuelles en carton de 30 comprimés pelliculés (B) et 100 comprimés pelliculés (B).
Titulaire de l’autorisationAstellas Pharma AG, 8304 Wallisellen
Mise à jour de l’informationSeptembre 2023
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