Propriétés/Effets

Code ATC
G02CX06
Mécanisme d'action
Le fezolinetant est un antagoniste du récepteur de la neurokinine 3 (NK3) sélectif non hormonal qui bloque la liaison de la neurokinine B (NKB) au neurone kisspeptine/neurokinine B/dynorphine (KNDy) et module ainsi l'activité neuronale dans le centre thermorégulateur. Le fezolinetant se lie au récepteur NK3 avec une affinité élevée. Cette affinité est supérieure d'un facteur 450 à celle de la liaison aux récepteurs NK1 ou NK2.
Le centre thermorégulateur de l'hypothalamus est innervé par les neurones KNDy inhibés par les œstrogènes et stimulés par le neuropeptide NKB. Au moment de la ménopause, cet équilibre est perturbé par la baisse du taux d'œstrogènes. En outre, la transmission du signal NKB augmente l'activité des neurones KNDy, ce qui entraîne une hypertrophie des neurones KNDy et une modification de l'activité du centre thermorégulateur. Il en résulte des symptômes vasomoteurs (SVM).
Pharmacodynamique
L'administration de fezolinetant permet de rétablir l'équilibre perturbé dans le centre thermorégulateur. Cela réduit le nombre et la sévérité des SVM chez les femmes post-ménopausées.
Une baisse temporaire des concentrations sériques de l'hormone lutéinisante (LH) a été observée chez les femmes post-ménopausées au moment du pic de concentration de fezolinetant. La signification clinique de cette découverte n'est pas claire. Aucune modification cliniquement significative ou tendance claire n5a été observée pour l'hormone folliculo-stimulante (FSH), l'estradiol, la testostérone et le sulfate de déhydroépiandrostérone.
Pharmacologie de la sécurité d'emploi
Une approche basée sur un modèle a été utilisée pour évaluer le risque éventuel d'allongement de l'intervalle QT par le fezolinetant. Le modèle ne prédisait pas d'allongement cliniquement significatif de l'intervalle QTc, que ce soit aux concentrations thérapeutiques ou supra-thérapeutiques.
Efficacité clinique
ÉTUDES SKYLIGHT 1 et SKYLIGHT 2
L'efficacité du fezolinetant a été étudiée dans deux études de phase III en double aveugle, randomisées, contrôlées par placebo, d'une durée de 12 semaines chez n=1 022 femmes post-ménopausées présentant des SVM modérés à sévère. Les patientes âgées de 40 à 65 ans, qui présentaient au moins 7 à 8 bouffées de chaleur modérées à sévères par jour (soit au moins 50 à 60 par semaine) au cours d'une phase de sélection pouvaient être incluses. Les patientes ont été randomisées selon un rapport 1:1:1 pour recevoir 30 mg de fezolinetant, 45 mg de fezolinetant ou un placebo. La phase en double aveugle a été suivie d'une extension en ouvert d'une durée de 40 semaines au cours de laquelle toutes les patientes ont été traitées par fezolinetant. L'âge moyen des patientes incluses était de 54 ans, 80% étaient blanches, 17% noires et 1% asiatiques.
La population de l'étude comprenait des patientes en ménopause naturelle (78%) et des patientes ayant subi une ovariectomie (22%), ainsi que des patientes naïves de traitement (79%) et des patientes ayant déjà suivi un traitement de substitution hormonale (THS) (20%). 33% des patientes avaient des antécédents d'hystérectomie.
Chacune des études présentait quatre critères d'évaluation co-principaux, à savoir la variation par rapport à la référence de la fréquence et de la sévérité des SMV modérés à sévères après une durée de traitement de 4 ou 12 semaines.
Pour les deux dosages étudiés, une supériorité statistiquement significative par rapport au placebo a été démontrée pour les quatre critères d'évaluation co-principaux. Le nombre quotidien de SVM modérés à sévères a diminué de 6,4 sous 30 mg de fézolinetant et de 6,9 sous 45 mg jusqu'à la semaine 12, par comparaison avec une diminution de 4,4 sous placebo. Le score de gravité a diminué de 0,6 sous 30 mg et de près de 0,7 sous 45 mg, à partir d'une valeur initiale d'environ 2,4 jusqu'à la semaine 12, par rapport à une diminution de 0,4 sous placebo. Les résultats pour les critères d'évaluation secondaires étudiés (dont les questionnaires de santé tels que MENQoL) étaient cohérents à cet égard.
Dès la première semaine de traitement, on a observé une diminution cliniquement significative du nombre et de la sévérité des VMS modérés à sévères. L'efficacité a été maintenue pendant les 52 semaines de traitement. Chez les patientes passées du placebo au fezolinetant à la semaine 12, le nombre et la sévérité des SMV ont continué à diminuer sous traitement actif et étaient comparables à la fin de l'étude à ceux observés chez les patientes ayant reçu du fezolinetant pendant 52 semaines.
Sécurité d'emploi endométriale
La sécurité d'emploi endométriale du fezolinetant a été évaluée dans le cadre d'une étude contrôlée par placebo d'une durée de 12 mois portant sur un total de 1 830 femmes, dont n = 611 ont été traitées par 30 mg de fezolinetant et n = 609 par 45 mg de fezolinetant. Les données correspondantes d'un sous-groupe des deux études pivotales sont par ailleurs disponibles.
L'examen des biopsies de l'endomètre après 12 mois de traitement n'a pas révélé de risque accru d'hyperplasie de l'endomètre ou de modifications malignes de l'endomètre. Lors de l'échographie transvaginale, le fezolinetant n'a eu aucun effet sur l'épaisseur de l'endomètre par rapport au placebo.