Pharmacocinétique

Absorption
La Cmax du fezolinetant est atteinte après 1 à 4 heures de l'administration orale.
L'administration quotidienne de 20 à 60 mg entraîne une augmentation proportionnelle de la dose de Cmax et d'ASC. L'état d'équilibre a été atteint au jour 2, avec une accumulation minimale à la dose d'une fois par jour. La pharmacocinétique du fezolinetant n'a pas changé au fil du temps.
La biodisponibilité orale est estimée à plus de 90% sur la base des données d'une étude avec marquage radioactif.
Influence de la nourriture
Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du fezolinetant n'a été observée après administration concomitante avec un repas riche en calories et en graisses.
Distribution
Le volume de distribution apparent moyen (Vz/F) du fezolinetant était de 189 l. La liaison du fezolinetant aux protéines plasmatiques est faible à 51%. Le fezolinetant se trouve en proportions approximativement égales dans les érythrocytes et le plasma (rapport de distribution de 0,9).
Métabolisme
Le fezolinetant est métabolisé chez l'humain principalement par le CYP1A2 à son métabolite principal oxydé, l'ES259564. L'ES259564 est environ 20 fois moins actif sur le récepteur NK3 humain et ne présente aucune activité hors cible significative. Le rapport du métabolite à la substance mère est compris entre 0,7 et 1,8.
Élimination
La clairance apparente du fezolinetant à l'état d'équilibre est de 10,8 l/h. Après administration orale, le fezolinetant est excrété principalement par l'urine (77%) sous forme de métabolite et, dans une moindre mesure, par les selles (14%). Il a été trouvé dans l'urine en moyenne 1,1% de la dose de fezolinetant administrée sous forme de substance active inchangée et 61,7% sous forme d'ES259564. La demi-vie effective (t1/2) du fezolinetant chez les femmes atteintes de SVM était de 9,6 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patientes âgées
La pharmacocinétique du fezolinetant n'a pas été étudiée chez les femmes de plus de 65 ans.
Patients pédiatriques
La pharmacocinétique du fezolinetant n'a pas été étudiée chez des sujets de moins de 18 ans.
Troubles de la fonction hépatique
Chez les femmes présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), l'administration d'une dose unique de 30 mg de fezolinetant a entraîné une augmentation de 23% de Cmax et de 56% de l'ASC par rapport aux contrôles appariés présentant une fonction hépatique normale. Chez les femmes présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), l'ASC a augmenté de 96% par rapport aux femmes ayant une fonction hépatique normale, tandis que la Cmax a diminué de 15%. La pharmacocinétique du fezolinetant n'a pas été étudiée chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C). Une insuffisance hépatique légère ou modérée n'a pas eu d'effet significatif sur l'ASC du métabolite principal ES259564, mais la Cmax a été réduite de respectivement 79% et 53%.
Troubles de la fonction rénale
Aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition au fezolinetant (Cmax et ASC) n'a, après administration d'une dose unique de 30 mg de fezolinetant n'a été observé chez les patientes présentant une insuffisance rénale légère (eGFR 60 à 90 ml/min/1,73 m2) à sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2). L'ASC du métabolite principal ES259564 n'a pas été modifiée chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, mais a été multipliée par 1,7 et 4,8 respectivement en cas de trouble modéré de la fonction rénale (DFGe 30 à <60 ml/min/1,73 m{7}2{8}) et d'insuffisance rénale sévère. La pharmacocinétique du fézolinetant n'a pas été étudiée chez les patientes présentant une insuffisance rénale terminale (DFGe <15 ml/min/1,73 m2).
Éthnicité
La pharmacocinétique du fezolinetant n'a montré aucune différence cliniquement pertinente en fonction de l'ethnicité.
Autres facteurs d'influence
Le poids corporel (42 à 126 kg), l'âge (18 à 65 ans) ou l'état ménopausique n'ont pas d'effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique du fezolinetant.