Composition

Principes actifs
Abaloparatide.
Excipients
Phénol, eau pour préparations injectables, acétate de sodium trihydraté (pour l'ajustement du pH, 0,9 mg de sodium par ml) et acide acétique (pour l'ajustement du pH).

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de l'ostéoporose chez les femmes post-ménopausées présentant un risque élevé de fracture (voir «Propriétés/Effets»).

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
Son utilisation ne doit être confiée qu'à un médecin ayant de l'expérience dans le traitement de l'ostéoporose.
La dose recommandée est de 80 microgrammes par voie sous-cutanée une fois par jour.
La durée totale maximale du traitement par l'abaloparatide ne doit pas excéder 18 mois (voir «Mises en garde et précautions»).
En cas d'apport alimentaire insuffisant, les patientes doivent recevoir un supplément de calcium et de vitamine D.
Après l'arrêt du traitement par l'abaloparatide, les patientes peuvent continuer à recevoir d'autres traitements contre l'ostéoporose tels que les bisphosphonates.
Instructions posologiques particulières
Patientes présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucune donnée n'est disponible chez les patientes présentant une insuffisance hépatique. Un ajustement posologique n'est pas nécessaire chez ces patientes, car il est peu probable qu'une insuffisance hépatique ait un effet significatif sur l'exposition à l'abaloparatide.
Patientes présentant des troubles de la fonction rénale
L'abaloparatide ne doit pas être utilisé chez les patientes présentant une insuffisance rénale sévère, y compris celles atteintes d'insuffisance rénale terminale. En cas d'insuffisance rénale légère à modérée, un ajustement posologique n'est pas nécessaire.
Patientes âgées
Un ajustement posologique en fonction de l'âge n'est pas nécessaire.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Tymlos chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans ne sont pas établies. L'abaloparatide ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans pour des raisons d'innocuité (voir «Contre-indications»).
Dose oubliée
Si la patiente oublie de prendre sa dose ou que celle-ci ne peut lui être administrée à l'heure habituelle, elle pourra lui être injectée dans les 12 heures suivant l'heure normalement prévue. Les patientes ne doivent pas recevoir plus d'une injection dans la même journée ni essayer de compenser une dose oubliée.
Mode d'administration
Voie sous-cutanée uniquement.
L'administration de la ou des première(s) injection(s) par la patiente ou son aidant devra être réalisée sous la supervision d'un professionnel de santé disposant des qualifications adéquates. Les patientes et/ou leurs aidants devront être formés à l'administration sous-cutanée de l'abaloparatide. Des instructions d'utilisation détaillées sont fournies dans chaque boîte afin d'expliquer aux patientes comment utiliser correctement le stylo injecteur.
L'abaloparatide doit être injecté dans la partie inférieure de l'abdomen. Un site d'injection différent doit être utilisé chaque jour. Les injections doivent être administrées tous les jours à peu près à heure fixe.

Contre-indications

·Grossesse et allaitement
·Femmes en âge de procréer
·Hypercalcémie préexistante
·Insuffisance rénale sévère
·Élévation inexpliquée des taux de phosphatase alcaline sérique
·Patientes présentant des risques connus d'ostéosarcome, par exemple celles ayant fait l'objet précédemment d'une radiothérapie externe ou d'une curiethérapie impliquant le squelette
·Patientes présentant des tumeurs malignes du squelette ou des métastases osseuses.
·Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la section «Composition», «Excipients».
·Enfants et adolescents de moins de 18 ans (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Mises en garde et précautions

Hypotension orthostatique et augmentation du rythme cardiaque
Une hypotension orthostatique et des épisodes transitoires d'augmentation du rythme cardiaque peuvent survenir avec l'abaloparatide, le plus souvent dans les 4 heures suivant l'injection. Les symptômes peuvent inclure des sensations vertigineuses, des palpitations, une tachycardie ou des nausées et peuvent être résolus en plaçant la patiente en position allongée. L'administration de la ou des première(s) injection(s) d'abaloparatide devra être réalisée sous la supervision d'un professionnel de santé disposant des qualifications adéquates, qui surveillera la patiente durant la première heure suivant l'injection. L'abaloparatide doit toujours être administré dans un lieu permettant à la patiente de s'assoir ou de s'allonger, si nécessaire.
L'abaloparatide peut avoir des effets vasodilatateurs sur le muscle lisse vasculaire et des effets chronotropes/inotropes positifs sur le muscle cardiaque. L'évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque est importante. La pression artérielle, le statut cardiaque et l'ECG doivent être évalués avant de débuter le traitement par l'abaloparatide. Chez les patientes atteintes d'une maladie cardiaque, l'aggravation de la maladie doit être surveillée. Si une hypotension orthostatique sévère ou des symptômes cardiovasculaires sévères surviennent, le traitement doit être arrêté.
Hypercalcémie
Chez des patientes dont la calcémie était normale, des élévations transitoires de la calcémie ont été observées après l'injection d'abaloparatide. La calcémie atteint son niveau maximal au bout d'environ 4 heures et revient à son niveau initial dans un délai de 24 heures après chaque dose. Par conséquent, si des échantillons sanguins sont prélevés pour mesurer la calcémie, la prise de sang devra être effectuée environ 24 heures après la dernière injection reçue. La surveillance régulière de la calcémie durant le traitement n'est pas nécessaire chez les patientes qui ne présentent pas de facteurs de risque supplémentaires d'hypercalcémie.
Hypercalciurie et lithiase urinaire
L'abaloparatide peut provoquer une hypercalciurie. On ne sait pas si l'abaloparatide est susceptible d'exacerber la lithiase urinaire chez les patientes présentant une lithiase urinaire active ou des antécédents de lithiase urinaire. Si une lithiase urinaire active ou une hypercalciurie préexistante est suspectée, une mesure de l'excrétion urinaire du calcium devra être envisagée.
Risque d'ostéosarcome
La durée totale du traitement par l'abaloparatide devra être au maximum de 18 mois. Les études effectuées chez le rat indiquent une incidence accrue des ostéosarcomes lors de l'administration au long cours d'abaloparatide.
L'abaloparatide ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un risque accru d'ostéosarcome (voir «Contre-indications» et «Données précliniques»).
Excipients
Tymlos contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Aucune étude d'interaction clinique spécifique n'a été réalisée avec l'abaloparatide. Le risque d'interaction lié à l'abaloparatide est considéré comme faible compte tenu de ses propriétés pharmacocinétiques.
Aucune donnée n'est disponible concernant l'efficacité de l'abaloparatide chez les patientes traitées précédemment ou concomitamment par des bisphosphonates ou des glucocorticoïdes.
L'utilisation concomitante de médicaments vasoactifs pourrait prédisposer à l'hypotension orthostatique car l'effet hypotenseur de l'abaloparatide pourrait alors être amplifié.
Des rapports de cas sporadiques semblent indiquer que l'hypercalcémie pourrait prédisposer les patientes à la toxicité des agents digitaliques. Dans la mesure où il a été montré que l'abaloparatide augmente la calcémie, il devra être utilisé avec prudence chez les patientes prenant des agents digitaliques.

Grossesse, allaitement

Tymlos n'est pas indiqué chez les femmes en âge de procréer. Il ne doit pas être utilisé chez les femmes qui sont ou pourraient être enceintes, ni pendant l'allaitement (voir «Contre-indications»).
Grossesse
Il n'y a pas de données humaines sur l'utilisation de Tymlos chez les femmes enceintes pour informer des risques associés au médicament. Aucune étude de reproduction animale avec l'abaloparatide n'a été menée. Tymlos est contre-indiqué pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si l'abaloparatide est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés / nourrissons ne peut être exclu. Tymlos est contre-indiqué pendant l'allaitement.
Fertilité
On ne dispose d'aucune donnée sur l'effet de l'abaloparatide sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez le rat avec l'abaloparatide n'ont mis en évidence aucun effet sur la fertilité des mâles.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'abaloparatide n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. De façon transitoire, une hypotension orthostatique ou des sensations vertigineuses peuvent survenir après l'administration de l'abaloparatide. Le cas échéant, les patientes devront s'abstenir de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines jusqu'à disparition des symptômes.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment signalés chez les patientes traitées par l'abaloparatide au cours de l'étude ACTIVE ont été: hypercalciurie (15,6 %), sensations vertigineuses (11,1 %),dorsalgies (8,6 %), nausées (8,5 %), céphalées (8,5 %), arthralgies (8,4 %), hypertension (6,8 %), réaction au site d'injection (6,2 %) et palpitations (5,6 %).
Liste des effets indésirables
Parmi les patientes ayant participé à l'étude ACTIVE sur l'abaloparatide, 90,3 % des patientes sous abaloparatide et 88,4 % des patientes sous placebo ont signalé au moins un événement indésirable.
Les effets indésirables associés à l'utilisation de l'abaloparatide dans l'ostéoporose lors de l'étude ACTIVE et de l'exposition post-commercialisation sont résumés ci-dessous. Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000), très rares (<1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections du système immunitaire
Occasionnel : hypersensibilité.
Fréquence inconnue : réaction anaphylactique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent : hypercalcémie, hyperuricémie.
Affections psychiatriques
Fréquent : insomnies.
Affections du système nerveux
Très fréquent : sensations vertigineuses.
Fréquent : céphalées.
Affections cardiaques
Fréquent : palpitations, tachycardie.
Affections vasculaires
Fréquent : hypertension.
Occasionnel : hypotension orthostatique
Affections gastro-intestinales
Fréquent : nausées, douleurs abdominales, constipation, diarrhée, vomissements.
Occasionnel : distension abdominale.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent : prurit, éruption cutanée.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent : maux de dos, arthralgies, douleurs dans les extrémités, spasmes musculaires (dans le dos et les jambes), douleurs osseuses.
Affections des reins et des voies urinaires
Très fréquent : hypercalciurie.
Fréquent : calculs rénaux.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent : réaction au site d'injection, fatigue, asthénie, malaise.
Occasionnel : douleur.
Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Augmentation du rythme cardiaque
Lors de l'étude sur l'intervalle QT, l'augmentation moyenne du rythme cardiaque ajustée en fonction du placebo était de 14,5 battements par minute (bpm), 15 minutes après l'administration. Cette augmentation du rythme cardiaque est survenue principalement durant la première heure suivant la dose, mais a également pu être observée jusqu'à 6 heures plus tard chez certaines patientes.
Au cours de l'étude ACTIVE, le rythme cardiaque a été mesuré une heure après la dose lors de toutes les visites de l'étude et l'augmentation médiane du rythme cardiaque par rapport à la mesure pré-dose a été de 14 bpm chez les patientes traitées par l'abaloparatide contre 7 bpm chez les patientes ayant reçu le placebo. Les patientes présentant une augmentation du rythme cardiaque > 20 bpm 1 heure après la première dose étaient davantage susceptibles de connaître des palpitations et/ou une augmentation du rythme cardiaque > 20 bpm lors des administrations suivantes. Des effets indésirables à type de tachycardie et de tachycardie sinusale ont été signalés chez 1,6 % des patientes recevant de l'abaloparatide et 0,4 % des patientes du groupe placebo.
Hypotension orthostatique
Parmi les femmes atteintes d'ostéoporose post-ménopausique, des effets indésirables à type d'hypotension orthostatique ont été signalés chez 1 % des patientes ayant reçu l'abaloparatide et 0,6 % des patientes du groupe placebo.
Réactions au site d'injection
L'abaloparatide peut provoquer des réactions au site d'injection, incluant: ecchymoses, érythème, hémorragie, hypersensibilité, douleur, éruption cutanée et gonflement au point d'injection. L'incidence globale de ces réactions a été de 5,3 % dans le groupe abaloparatide, contre 4 % dans le groupe placebo.
Résultats de laboratoire
Calcémie
L'abaloparatide peut provoquer des augmentations transitoires de la calcémie mesurée 4 heures après la dose. L'incidence globale de l'hypercalcémie, définie comme une calcémie corrigée en fonction de l'albuminémie ≥2,67 mmol/L (ou ≥10,7 mg/dL), a été plus élevée dans le groupe abaloparatide (3,3 %) que dans le groupe placebo (0,4 %)
Uricémie
L'abaloparatide a provoqué des augmentations de l'uricémie. Au cours de l'étude ACTIVE, une uricémie normale à l'inclusion et qui a ensuite augmenté au-delà des limites de la normale lors des visites post-inclusion a été observée chez 25 % des patientes du groupe abaloparatide, contre 5 % dans le groupe placebo.
Hypercalciurie et lithiase urinaire
Lors de l'essai clinique mené chez des femmes atteintes d'ostéoporose post-ménopausique, l'incidence globale des rapports calciurie/créatininurie > 0,00113 mmol/μmol (ou > 400 mg/g) a été plus élevée avec l'abaloparatide qu'avec le placebo (20 % contre 15 %, respectivement). Une lithiase urinaire a été signalée chez 1,4 % des patientes traitées par l'abaloparatide et chez 1,2 % des patientes traitées par le placebo.
Immunogénicité
Parmi les patientes ayant reçu de l'abaloparatide pendant 18 mois, 42.9% ont développé des anticorps anti-abaloparatide et 28.5 % des anticorps neutralisants in vitro. La formation d'anticorps anti-abaloparatide est associée à une augmentation de la clairance de l'abaloparatide. Ces modifications de la clairance pourraient être liées au fait que les anticorps anti-abaloparatide interfèrent avec la mesure exacte des concentrations plasmatiques de l'abaloparatide. Aucune différence cliniquement pertinente n'a été observée en termes de sécurité ou d'efficacité entre les patientes dont la sérologie était négative pour les anticorps et celles dont la sérologie était positive pour les anticorps anti-médicament ou les anticorps neutralisants in vitro.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
Lors des essais cliniques, l'abaloparatide a été administré par voie sous-cutanée en doses uniques allant jusqu'à 320 microgrammes et en doses répétées allant jusqu'à 120 microgrammes / jour pendant 7 jours. Le principal effet indésirable dose-limitant a été le vertige positionnel.
Les effets qui peuvent être anticipés en cas de surdosage comprennent: hypercalciurie transitoire, hypercalcémie, nausées, vomissements, sensations vertigineuses, palpitations, hypotension orthostatique et céphalées.
Lors du programme d'évaluation clinique d'une version antérieure du stylo, un surdosage accidentel a été signalé chez une patiente, qui a reçu 400 microgrammes en une journée (5 fois la dose clinique recommandée). La patiente a présenté une asthénie, des céphalées, des nausées et un vertige. La calcémie de la patiente n'a pas été mesurée le jour du surdosage mais, le lendemain, sa calcémie se situait dans les limites de la normale.
Traitement
Il n'existe aucun antidote spécifique à l'abaloparatide. En cas de suspicion d'un surdosage, le traitement pourra inclure un arrêt temporaire du traitement, une surveillance de la calcémie et la mise en œuvre de mesures de soutien adéquates, telles qu'une hydratation.

Propriétés/Effets

Code ATC
H05AA04 (homéostasie calcique, hormones parathyroïdiennes et analogues).
Mécanisme d'action / Pharmacodynamique
L'abaloparatide est un peptide de 34 acides aminés qui partage 41% d'homologie avec l'hormone parathyroïdienne [PTH(1-34)] et 76% d'homologie avec le peptide apparenté à l'hormone parathyroïdienne [PTHrP(1-34)], et est un activateur de la voie de signalisation du récepteur PTH1. L'abaloparatide stimule la formation de nouveau tissu osseux au niveau des surfaces osseuses trabéculaires et corticales grâce à la stimulation de l'activité ostéoblastique.
L'abaloparatide provoque des augmentations transitoires et limitées de la résorption osseuse et accroît la densité osseuse.
Electrophysiologie cardiaque
Une étude approfondie QT/QTc en cross-over à 4 voies a été menée chez 55 sujets sains qui ont reçu des doses uniques de placebo, des doses sous-cutanées d'abaloparatide de 80 mcg et 240 mcg (trois fois la dose recommandée) et 400 mg de moxifloxacine par voie orale. L'abaloparatide a augmenté la fréquence cardiaque, avec un pic moyen d'augmentation de 15 battements par minute (bpm) et de 20 bpm au premier point temporel (15 minutes) après l'administration de 80 mcg et 240 mcg, respectivement. L'abaloparatide n'a pas eu d'effets cliniquement significatifs sur l'intervalle QTcI (intervalle QT corrigé individuellement) ou sur l'électrophysiologie cardiaque.
Efficacité clinique
L'efficacité et la sécurité de l'abaloparatide administré une fois par jour ont été évaluées au cours d'une étude clinique randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée contre placebo et contre comparateur actif en ouvert (tériparatide) (étude ACTIVE) sur 18 mois de traitement avec un mois de suivi, chez 2070 femmes ménopausées âgées de 50 à 86 ans (âge moyen de 69 ans; 15 % étaient âgées de < 65 ans, 65 % de 65 à 75 ans et 20 % de ≥75 ans), qui ont été incluses et randomisées en vue de recevoir 80 microgrammes d'abaloparatide (N = 696), un placebo (N = 688) ou 20 microgrammes de tériparatide (N = 686). Environ 76 % des patientes étaient caucasiennes, 19 % étaient asiatiques et 4 % étaient de race noire. Les femmes prenaient quotidiennement des suppléments de calcium (500 à 1 000 mg) et de vitamine D (400 à 800 UI) par jour. Le critère d'évaluation primaire de l'étude ACTIVE était l'incidence des nouvelles fractures vertébrales chez les patientes traitées par l'abaloparatide en comparaison du placebo.
À l'inclusion, les scores T moyens étaient de - 2,9 au niveau du rachis lombaire, de - 2,2 au niveau du col du fémur et de -1,9 au niveau de la hanche totale. À l'inclusion, 42% des patientes n'avaient aucun antécédent de fracture, 23% avaient connu au moins une fracture vertébrale prévalente et 43% au moins une fracture non vertébrale antérieure.
Effet sur les nouvelles fractures vertébrales
Au cours de l'étude ACTIVE, à 18 mois, l'abaloparatide a significativement réduit le risque absolu de nouvelles fractures vertébrales par rapport au placebo chez les patientes ménopausées atteintes d'ostéoporose (p < 0,0001; voir tableau 1).
Tableau 1 – Essai ACTIVE: effet * de l'abaloparatide sur le risque de nouvelles fractures vertébrales à 18 mois

* Sur la base de la population en intention de traiter modifiée (patientes pour lesquelles des radiographies du rachis étaient disponibles à l'inclusion et après l'inclusion).
† La différence de risque absolu a été calculée comme suit: (PBO – ABL) et (PBO – TER).
PBO = placebo, ABL= abaloparatide, TER = tériparatide, IC = intervalle de confiance
Effet sur les fractures non vertébrales
Au cours de l'étude ACTIVE, à 19 mois, l'incidence des fractures non vertébrales a été similaire dans les groupes abaloparatide (2,7 %) et tériparatide (2,0 %), et n'a pas été statistiquement différente par rapport au placebo (3,6 %) (voir tableau 2).
Tableau 2 – Essai ACTIVE: délai de survenue d'une fracture non vertébrale à 19 mois

* La différence de risque absolu a été calculée comme suit: (PBO – ABL) et (PBO – TER).
PBO = placebo, ABL = abaloparatide, TER = tériparatide, K-M = Kaplan Meier, IC = intervalle de confiance
Effet sur la densité minérale osseuse (DMO)
Au cours de l'étude ACTIVE, l'abaloparatide a significativement augmenté la DMO sur tous les sites anatomiques (rachis lombaire, hanche totale et col du fémur) où elle a été mesurée, en comparaison avec le au placebo à 6, 12 et 18 mois. Le pourcentage moyen de modification de la DMO à 18 mois a été de 9,1 % contre 0,5 % au rachis lombaire, de 3,3 % contre 0 % pour la hanche totale, de 2,7 % contre -0,4 % pour le col du fémur dans le groupe abaloparatide par comparaison avec le groupe placebo (p < 0,0001 dans tous les cas).
Les augmentations des mesures de la DMO associées à l'abaloparatide ont été observées de façon constante indépendamment de l'âge, des années écoulées depuis la ménopause, de l'origine ethnique, de la région géographique, de l'existence ou non d'antécédents de fracture (vertébrale, non vertébrale), de la sévérité de la maladie et de la DMO à l'inclusion.
Marqueurs de remodelage osseux
Chez les femmes ménopausées atteintes d'ostéoporose, une augmentation de 90 % du marqueur de l'anabolisme osseux (s-PINP) a été mise en évidence à 1 mois par rapport à l'inclusion, et cet effet s'est maintenu pendant toute la durée de la période de traitement par l'abaloparatide. Pour le marqueur de la résorption osseuse (s-CTX), aucune augmentation n'a été notée à 1 mois, et une élévation transitoire de 22 % a été observée à 3 mois par rapport à l'inclusion, avec un retour aux valeurs initiales à la fin du traitement.
Prise en charge post-traitement
Étude d'extension
À la fin de l'essai ACTIVE, 963 patientes ont été incluses dans l'étude ACTIVExtend, une étude de d'extensnion en ouvert, durant laquelle toutes les patientes ont reçu un traitement hebdomadaire par 70 mg d'alendronate (ALN) sur une durée allant jusqu'à 24 mois, ainsi que des suppléments en calcium et en vitamine D. Parmi ces patientes, 494 avaient reçu précédemment le placebo et 469 avaient reçu précédemment l'abaloparatide. Les patientes traitées par le tériparatide au cours de l'étude ACTIVE n'étaient pas éligibles à la participation à l'étude ACTIVExtend. Les résultats relatifs à la réduction du risque de fracture vertébrale 43 mois après la randomisation sont présentés dans le tableau 3.
Effet sur l'apparition de nouvelles fractures vertébrales – étude d'extension
Au cours de l'étude ACTIVExtend, à 43 mois, le traitement par abaloparatide / ALN a significativement réduit le risque absolu de nouvelles fractures vertébrales par comparaison au traitement par placebo / ALN (p < 0,0001; voir tableau 3). Le traitement du tériparatide suivi de l'alendronate n'a pas été étudié.
Tableau 3 – Essai ACTIVE: effet * du traitement abaloparatide / ALN sur le risque de nouvelle fracture vertébrale à 43 mois †

* Sur la base de la population en intention de traiter modifiée (patientes pour lesquelles des radiographies du rachis étaient disponibles à l'inclusion et après l'inclusion).
† L'administration de l'alendronate a commencé à 19 mois
‡ La réduction absolue du risque a été calculée comme suit (PBO / ALN – ABL / ALN).
PBO = placebo, ABL = abaloparatide, ALN = alendronate, IC = intervalle de confiance
Effet sur l'apparition de nouvelles fractures non vertébrales – étude d'extension
Au cours de l'étude ACTIVExtend à 43 mois, le traitement par abaloparatide / ALN a numériquement réduit le risque de fractures non vertébrales en comparaison du traitement par placebo / ALN. L'incidence des fractures non vertébrales avec le traitement par abaloparatide/ALN (4,2 %) n'a pas été statistiquement différente de celle observée avec le placebo (6,7 %) (voir tableau 4).
Tableau 4 – Essai ACTIVExtend: délai de survenue d'une fracture non vertébrale à 43 mois *

* L'administration de l'alendronate a commencé à 19 mois
† La réduction absolue du risque a été calculée comme suit (PBO / ALN – ABL / ALN).
PBO = placebo, ABL = abaloparatide, ALN = alendronate, K-M = Kaplan Meier, IC = intervalle de confiance
Effet sur la densité minérale osseuse (DMO) – étude d'extension
Le pourcentage moyen de modification de la DMO au cours des 43 mois était respectivement de 14,7% contre 6,8 % au rachis lombaire, de 6,3 % contre 2,9 % pour la hanche totale, de 5,0 % contre 1,6 % pour le col du fémur et de 1,1 % contre 1,1 % pour le radius ultra-distal dans le groupe abaloparatide / ALN en comparaison du groupe placebo / ALN.

Pharmacocinétique

Absorption
Le temps médian (intervalle) jusqu'au pic de concentration d'abaloparatide 80 microgrammes était de 0,5 h (0,25 à 0,52 h) après administration sous-cutanée. La biodisponibilité absolue de l'abaloparatide chez des sujets sains après administration sous-cutanée d'une dose de 80 microgrammes était d'environ 39 %.
Distribution
Le taux de liaison de l'abaloparatide avec les protéines plasmatiques in vitro a été d'environ 70 %. Le volume de distribution a été d'environ 45 L.
Métabolisme
Le métabolisme et l'excrétion de l'abaloparatide n'ont pas fait l'objet d'études spécifiques. Le métabolisme de l'abaloparatide est cohérent avec une dégradation protéolytique non spécifique, conduisant à la formation de fragments peptidiques plus petits, suivie d'une élimination par clairance rénale. Les études in vitro ont montré que l'abaloparatide, aux concentrations cliniquement pertinentes, n'a pas d'effet inhibiteur ou inducteur sur les enzymes du cytochrome P450.
Élimination
La clairance plasmatique totale apparente moyenne, lors d'une administration sous-cutanée, est de 168 L / h chez les volontaires sains et la demi-vie moyenne de l'abaloparatide est d'environ 1 h. Les fragments peptidiques sont majoritairement éliminés par excrétion rénale. Une sécrétion active de l'abaloparatide dans les reins ne peut être exclue.
L'abaloparatide n'est pas un substrat des transporteurs rénaux P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 ou MATE2K. De plus, l'abaloparatide n'inhibe pas les transporteurs P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1 et OATP1B3 in vitro aux concentrations cliniquement pertinentes.
Linéarité
De façon générale, l'exposition systémique à l'abaloparatide a augmenté parallèlement à l'augmentation des doses sous-cutanées administrées, dans un intervalle de 5 microgrammes à 240 microgrammes maximum. Lorsque des doses plus élevées, de 280 microgrammes et 320 microgrammes, ont été utilisées, une tendance générale dans le sens d'une augmentation moins que proportionnelle à la dose a été notée, et aucune augmentation supplémentaire de l'exposition systémique à l'abaloparatide n'a été observée.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction rénale
L'exposition à l'abaloparatide a d'autant plus augmenté que la ClCr était réduite. Chez les sujets atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, la Cmax a augmenté respectivement de 3 %, 28 % et 44% et l'ASC de 17 %, 68 % et 113 %, en comparaison des sujets présentant une fonction rénale normale.
Aucune étude n'a été réalisée chez les patients traités par dialyse en raison d'une insuffisance rénale chronique.
Troubles de la fonction hépatique
Aucune étude n'a été réalisée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. L'abaloparatide est un peptide et n'a pas d'effet inhibiteur ou inducteur sur les enzymes hépatiques du métabolisme des médicaments. Son élimination se fait par dégradation protéolytique et excrétion rénale, et il est peu probable que l'insuffisance hépatique ait un effet significatif sur l'exposition à l'abaloparatide. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez ces patientes.
Patients âgés
Aucune différence liée à l'âge n'a été détectée au niveau de la pharmacocinétique de l'abaloparatide durant les études cliniques, qui portaient sur des femmes ménopausées âgées de 49 à 86 ans.

Données précliniques

Lors d'une étude de cancérogénicité sur 2 ans chez le rat avec l'abaloparatide, une augmentation de l'incidence globale des ostéosarcomes a été constatée. Les modifications néoplasiques liées au traitement par l'abaloparatide consistaient en une augmentation dose-dépendante de l'incidence des ostéosarcomes et des ostéoblastomes. L'incidence et l'apparition précoce des tumeurs ont été similaires chez les rats mâles et femelles. La pertinence pour l'être humain de ces observations faites chez le rat est incertaine; par conséquent, l'utilisation de l'abaloparatide devra être évitée chez les patientes présentant un risque accru d'ostéosarcome (voir «Mises en garde et précautions»).
Lors des études de toxicologie chez le rat et le singe, les observations ont inclus une minéralisation du tissu mou à des doses correspondant respectivement à environ 2 et 3 fois l'exposition atteinte chez l'être humain aux doses sous-cutanées de 80 microgrammes par jour.
Chez le chien conscient, l'administration sous-cutanée d'abaloparatide, a induit une augmentation transitoire et dose-dépendante du rythme cardiaque sur une durée d'environ 3 heures, ainsi que des effets marginaux sur la pression artérielle moyenne. En outre, l'abaloparatide a produit des effets marginaux sur l'intervalle QTc, avec une tendance non significative dans le sens d'une réduction de l'intervalle QTc à mesure que la dose augmente, ce qui est cohérent avec ses effets minimes sur le courant potassique hERG et les fibres de Purkinje aux concentrations cliniquement pertinentes.
Soumis à une batterie de tests standard, l'abaloparatide n'a pas montré de potentiel génotoxique ou mutagène.
L'abaloparatide étant destiné à être utilisé chez des femmes ménopausées, aucune étude sur le développement embryo-fœtal ou sur le développement pré/postnatal n'a été réalisée chez les animaux femelles. Les effets sur la fertilité masculine ont été évalués chez le rat et aucun impact sur la fertilité masculine n'a été observé à des doses correspondant à 27 fois l'exposition atteinte chez l'être humain aux doses sous-cutanées de 80 microgrammes par jour.

Remarques particulières

Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, Tymlos ne doit être mélangé avec aucun autre médicament.
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Avant la première utilisation, conserver le stylo au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. N'utilisez pas Tymlos s'il est ou a été congelé.
Après la première utilisation ou une fois sorti du réfrigérateur, conserver le stylo à une température ne dépassant pas 25 °C. Il doit être utilisé dans un délai de 30 jours.
Conserver dans l'emballage original et hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Chaque stylo doit être utilisé par une seule patiente. Une nouvelle aiguille stérile doit être utilisée lors de chaque injection. Le stylo doit être utilisé uniquement avec des aiguilles de 8 mm, de calibre 31 G. Aucune aiguille n'est fournie avec le médicament. Ne pas conserver le stylo en laissant l'aiguille fixée dessus.
Tymlos ne doit pas être utilisé si la solution est trouble, colorée ou si elle contient des particules.
Avant d'utiliser le stylo pour la première fois, la patiente doit lire et comprendre les instructions d'utilisation du stylo. Des instructions d'utilisation détaillées sont fournies dans la boîte, avec le stylo.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

69246 (Swissmedic)

Présentation

Cartouche (verre siliconé de type I) avec piston (caoutchouc chlorobutyle), capuchon à sertir (joint en caoutchouc bromobutyle) / aluminium assemblé dans un stylo jetable.
Chaque stylo prérempli contient 1,5 ml de solution (30 doses).
Boîte de 1 stylo prérempli. [B]

Titulaire de l’autorisation

Labatec Pharma SA, 1217 Meyrin (Genève)

Mise à jour de l’information

Octobre 2023