Propriétés/Effets

Code ATC
H05AA04 (homéostasie calcique, hormones parathyroïdiennes et analogues).
Mécanisme d'action / Pharmacodynamique
L'abaloparatide est un peptide de 34 acides aminés qui partage 41% d'homologie avec l'hormone parathyroïdienne [PTH(1-34)] et 76% d'homologie avec le peptide apparenté à l'hormone parathyroïdienne [PTHrP(1-34)], et est un activateur de la voie de signalisation du récepteur PTH1. L'abaloparatide stimule la formation de nouveau tissu osseux au niveau des surfaces osseuses trabéculaires et corticales grâce à la stimulation de l'activité ostéoblastique.
L'abaloparatide provoque des augmentations transitoires et limitées de la résorption osseuse et accroît la densité osseuse.
Electrophysiologie cardiaque
Une étude approfondie QT/QTc en cross-over à 4 voies a été menée chez 55 sujets sains qui ont reçu des doses uniques de placebo, des doses sous-cutanées d'abaloparatide de 80 mcg et 240 mcg (trois fois la dose recommandée) et 400 mg de moxifloxacine par voie orale. L'abaloparatide a augmenté la fréquence cardiaque, avec un pic moyen d'augmentation de 15 battements par minute (bpm) et de 20 bpm au premier point temporel (15 minutes) après l'administration de 80 mcg et 240 mcg, respectivement. L'abaloparatide n'a pas eu d'effets cliniquement significatifs sur l'intervalle QTcI (intervalle QT corrigé individuellement) ou sur l'électrophysiologie cardiaque.
Efficacité clinique
L'efficacité et la sécurité de l'abaloparatide administré une fois par jour ont été évaluées au cours d'une étude clinique randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée contre placebo et contre comparateur actif en ouvert (tériparatide) (étude ACTIVE) sur 18 mois de traitement avec un mois de suivi, chez 2070 femmes ménopausées âgées de 50 à 86 ans (âge moyen de 69 ans; 15 % étaient âgées de < 65 ans, 65 % de 65 à 75 ans et 20 % de ≥75 ans), qui ont été incluses et randomisées en vue de recevoir 80 microgrammes d'abaloparatide (N = 696), un placebo (N = 688) ou 20 microgrammes de tériparatide (N = 686). Environ 76 % des patientes étaient caucasiennes, 19 % étaient asiatiques et 4 % étaient de race noire. Les femmes prenaient quotidiennement des suppléments de calcium (500 à 1 000 mg) et de vitamine D (400 à 800 UI) par jour. Le critère d'évaluation primaire de l'étude ACTIVE était l'incidence des nouvelles fractures vertébrales chez les patientes traitées par l'abaloparatide en comparaison du placebo.
À l'inclusion, les scores T moyens étaient de - 2,9 au niveau du rachis lombaire, de - 2,2 au niveau du col du fémur et de -1,9 au niveau de la hanche totale. À l'inclusion, 42% des patientes n'avaient aucun antécédent de fracture, 23% avaient connu au moins une fracture vertébrale prévalente et 43% au moins une fracture non vertébrale antérieure.
Effet sur les nouvelles fractures vertébrales
Au cours de l'étude ACTIVE, à 18 mois, l'abaloparatide a significativement réduit le risque absolu de nouvelles fractures vertébrales par rapport au placebo chez les patientes ménopausées atteintes d'ostéoporose (p < 0,0001; voir tableau 1).
Tableau 1 – Essai ACTIVE: effet * de l'abaloparatide sur le risque de nouvelles fractures vertébrales à 18 mois

* Sur la base de la population en intention de traiter modifiée (patientes pour lesquelles des radiographies du rachis étaient disponibles à l'inclusion et après l'inclusion).
† La différence de risque absolu a été calculée comme suit: (PBO – ABL) et (PBO – TER).
PBO = placebo, ABL= abaloparatide, TER = tériparatide, IC = intervalle de confiance
Effet sur les fractures non vertébrales
Au cours de l'étude ACTIVE, à 19 mois, l'incidence des fractures non vertébrales a été similaire dans les groupes abaloparatide (2,7 %) et tériparatide (2,0 %), et n'a pas été statistiquement différente par rapport au placebo (3,6 %) (voir tableau 2).
Tableau 2 – Essai ACTIVE: délai de survenue d'une fracture non vertébrale à 19 mois

* La différence de risque absolu a été calculée comme suit: (PBO – ABL) et (PBO – TER).
PBO = placebo, ABL = abaloparatide, TER = tériparatide, K-M = Kaplan Meier, IC = intervalle de confiance
Effet sur la densité minérale osseuse (DMO)
Au cours de l'étude ACTIVE, l'abaloparatide a significativement augmenté la DMO sur tous les sites anatomiques (rachis lombaire, hanche totale et col du fémur) où elle a été mesurée, en comparaison avec le au placebo à 6, 12 et 18 mois. Le pourcentage moyen de modification de la DMO à 18 mois a été de 9,1 % contre 0,5 % au rachis lombaire, de 3,3 % contre 0 % pour la hanche totale, de 2,7 % contre -0,4 % pour le col du fémur dans le groupe abaloparatide par comparaison avec le groupe placebo (p < 0,0001 dans tous les cas).
Les augmentations des mesures de la DMO associées à l'abaloparatide ont été observées de façon constante indépendamment de l'âge, des années écoulées depuis la ménopause, de l'origine ethnique, de la région géographique, de l'existence ou non d'antécédents de fracture (vertébrale, non vertébrale), de la sévérité de la maladie et de la DMO à l'inclusion.
Marqueurs de remodelage osseux
Chez les femmes ménopausées atteintes d'ostéoporose, une augmentation de 90 % du marqueur de l'anabolisme osseux (s-PINP) a été mise en évidence à 1 mois par rapport à l'inclusion, et cet effet s'est maintenu pendant toute la durée de la période de traitement par l'abaloparatide. Pour le marqueur de la résorption osseuse (s-CTX), aucune augmentation n'a été notée à 1 mois, et une élévation transitoire de 22 % a été observée à 3 mois par rapport à l'inclusion, avec un retour aux valeurs initiales à la fin du traitement.
Prise en charge post-traitement
Étude d'extension
À la fin de l'essai ACTIVE, 963 patientes ont été incluses dans l'étude ACTIVExtend, une étude de d'extensnion en ouvert, durant laquelle toutes les patientes ont reçu un traitement hebdomadaire par 70 mg d'alendronate (ALN) sur une durée allant jusqu'à 24 mois, ainsi que des suppléments en calcium et en vitamine D. Parmi ces patientes, 494 avaient reçu précédemment le placebo et 469 avaient reçu précédemment l'abaloparatide. Les patientes traitées par le tériparatide au cours de l'étude ACTIVE n'étaient pas éligibles à la participation à l'étude ACTIVExtend. Les résultats relatifs à la réduction du risque de fracture vertébrale 43 mois après la randomisation sont présentés dans le tableau 3.
Effet sur l'apparition de nouvelles fractures vertébrales – étude d'extension
Au cours de l'étude ACTIVExtend, à 43 mois, le traitement par abaloparatide / ALN a significativement réduit le risque absolu de nouvelles fractures vertébrales par comparaison au traitement par placebo / ALN (p < 0,0001; voir tableau 3). Le traitement du tériparatide suivi de l'alendronate n'a pas été étudié.
Tableau 3 – Essai ACTIVE: effet * du traitement abaloparatide / ALN sur le risque de nouvelle fracture vertébrale à 43 mois †

* Sur la base de la population en intention de traiter modifiée (patientes pour lesquelles des radiographies du rachis étaient disponibles à l'inclusion et après l'inclusion).
† L'administration de l'alendronate a commencé à 19 mois
‡ La réduction absolue du risque a été calculée comme suit (PBO / ALN – ABL / ALN).
PBO = placebo, ABL = abaloparatide, ALN = alendronate, IC = intervalle de confiance
Effet sur l'apparition de nouvelles fractures non vertébrales – étude d'extension
Au cours de l'étude ACTIVExtend à 43 mois, le traitement par abaloparatide / ALN a numériquement réduit le risque de fractures non vertébrales en comparaison du traitement par placebo / ALN. L'incidence des fractures non vertébrales avec le traitement par abaloparatide/ALN (4,2 %) n'a pas été statistiquement différente de celle observée avec le placebo (6,7 %) (voir tableau 4).
Tableau 4 – Essai ACTIVExtend: délai de survenue d'une fracture non vertébrale à 43 mois *

* L'administration de l'alendronate a commencé à 19 mois
† La réduction absolue du risque a été calculée comme suit (PBO / ALN – ABL / ALN).
PBO = placebo, ABL = abaloparatide, ALN = alendronate, K-M = Kaplan Meier, IC = intervalle de confiance
Effet sur la densité minérale osseuse (DMO) – étude d'extension
Le pourcentage moyen de modification de la DMO au cours des 43 mois était respectivement de 14,7% contre 6,8 % au rachis lombaire, de 6,3 % contre 2,9 % pour la hanche totale, de 5,0 % contre 1,6 % pour le col du fémur et de 1,1 % contre 1,1 % pour le radius ultra-distal dans le groupe abaloparatide / ALN en comparaison du groupe placebo / ALN.