Propriétés/Effets

Code ATC
L04AX06
Mécanisme d'action
Le pomalidomide est un dérivé du thalidomide et se présente sous forme d'un racémate. Il possède des propriétés immunomodulatrices ainsi qu'anti-angiogénétiques.
Le pomalidomide inhibe la prolifération des cellules malignes hématopoïétiques et il inhibe également in vitro la prolifération des lignées cellulaires résistantes au lénalidomide. Il stimule la prolifération des lymphocytes T et la cytotoxicité médiée par les cellules tueuses naturelles (Natural killer - NK), il inhibe la production des cytokines pro-inflammatoires (par ex. TNF-α et IL-6) et bloque la migration et l'adhésion des cellules endothéliales.
Le pomalidomide se lie directement à la protéine cereblon (CRBN), qui fait partie d'un complexe E3-ligase comprenant les protéines DDB1 (DNA damage-binding protein 1), Cullin 4 (CUL4) et Roc1 et pouvant inhiber l'auto-ubiquitination du CRBN dans le complexe. Les E3-ubiquitines ligases sont responsables de la polyubiquitination de différentes protéines substrats et peuvent partiellement expliquer les effets pléiotropiques observés sur les cellules dans le cadre d'un traitement par le pomalidomide.
In vitro, en présence du pomalidomide, les protéines substrats Aiolos et Ikaros font l'objet d'une ubiquitination et ensuite d'une dégradation, avec pour résultat des effets cytotoxiques et immunomodulateurs. In vivo, le traitement par le pomalidomide donne lieu à une diminution du taux d'Ikaros chez les patients atteints d'un myélome multiple en rechute réfractaire au lénalidomide.
Pharmacodynamique
Voir la section sur le mécanisme d'action.
Efficacité clinique
Le pomalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (PVd) à plus faible dose
Une étude clinique multicentrique, randomisée, ouverte, à 2 bras de phase III (CC-4047-MM-007) a évalué l'efficacité et la sécurité d'emploi du pomalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (PVd) à plus faible dose comparé au bortézomib et à la dexaméthasone (Vd) à plus faible dose chez des patients adultes préalablement traités, qui avaient reçu au moins un traitement antérieur, dont un devait être un traitement par le lénalidomide.
Les patients dans le bras PVd ont reçu 4 mg de pomalidomide par voie orale aux jours 1 à 14 d'un cycle de 21 jours. La dexaméthasone à plus faible dose de 20 mg a été administrée une fois par jour aux jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 d'un cycle de 14 jours du cycle 1 jusqu'au cycle 8 inclus et ensuite une fois par jour aux jours 1, 2, 8 et 9 de chaque cycle suivant de 21 jours à partir du cycle 9. Les patients âgés de >75 ans ont reçu 10 mg de dexaméthasone conformément au même schéma thérapeutique que les patients plus jeunes. Le bortézomib (1,3 mg/m2/dose) a été administré aux jours 1, 4, 8 et 11 du cycle de 21 jours, du cycle 1 jusqu'au cycle 8 inclus et ensuite à la même dose aux jours 1 et 8 du cycle de 21 jours à partir du cycle 9. Dans le bras Vd, le bortézomib et la dexaméthasone ont été administrés à la même dose et conformément au même schéma thérapeutique que celui du bras PVd. Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable. Lorsqu'il était nécessaire de traiter les symptômes d'une toxicité, les doses avaient été réduites ou le traitement temporairement interrompu ou arrêté.
Au total, 559 patients ont été randomisés: 281 dans le bras PVd et 278 dans le bras Vd. 54% des patients étaient de sexe masculin d'un âge médian de la population totale de 68 ans (min., max.: 27, 89 ans). Environ 70% des patients étaient réfractaires au lénalidomide (71,2% dans le bras PVd, 68,7% dans le bras Vd). Dans l'ensemble, les caractéristiques démographiques et pathologiques étaient généralement bien équilibrées dans les deux bras.
Le critère d'efficacité principal était la survie sans progression (SSP). La SSP était définie comme le délai entre la randomisation et la progression de la maladie ou le décès. La réponse a été évaluée par un comité indépendant d'évaluation de la réponse (IRAC, Independent Response Adjudication Committee) conformément aux critères de réponse de l'International Myeloma Working Group (IMWG) en utilisant l'analyse de la population en intention de traiter comme analyse principale. Le critère d'évaluation secondaire était la survie globale.
Pour la population en ITT, après un suivi médian de 15,9 mois, la médiane de SSP était de 11,20 mois (IC à 95%: 9,66; 13,73) dans le bras PVd. Dans le bras Vd, la médiane de SSP était de 7,10 mois (IC à 95%: 5,88; 8,48). La SSP dans le bras PVd était significativement plus longue que dans le bras Vd: HR 0,61 (IC à 95%: 0,49; 0,77) et suggérait une réduction du risque de progression de la maladie ou de décès de 39% dans le bras PVd.
Chez les patients avec une CrCl initiale <45 ml/min, la médiane de SSP était de 7,16 mois (IC à 95%: 1,94; 10,74) dans le bras PVd (N = 37) comparé à 4,44 mois (IC à 95%: 2,83; 9,49) dans le bras Vd (N = 38); HR = 1,06, IC à 95%: 0,61; 1,83.
D'après l'analyse finale de la survie globale (last patient last visit, 13 mai 2022; suivi médian de 64,5 mois) 197/281 (70,1%) des patients dans le bras PVd étaient décédés et 193/278 (69,4%) dans le bras Vd. La médiane de la survie globale d'après l'évaluation de Kaplan-Meier était de 35,6 mois pour le bras PVd et 31,6 mois pour le bras Vd; HR = 0,94, IC à 95%: 0,77, 1,15, avec un taux global d'événements de 69,8%. Ces différences observées n'étaient pas statistiquement significatives.
Le pomalidomide en association avec la dexaméthasone à faible dose (Pd)
Une étude de phase III (CC-4047-MM-003) et une étude de phase II (CC-4047-MM-002) ont été réalisées pour évaluer l'efficacité et la sécurité du pomalidomide.
La phase II
L'étude MM-002 a été réalisée chez 221 patients présentant un myélome multiple en rechute et réfractaire, qui étaient réfractaires au dernier traitement de leur myélome et qui avaient reçu le lénalidomide et le bortézomib.
Le pomalidomide 4 mg a été administré jusqu'à la progression de la maladie, seul pendant 21 jours d'un cycle de 28 jours ou en association avec de la dexaméthasone (40 mg par semaine, administrés aux jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours).
Près de 81% des patients étaient réfractaires au lénalidomide, 74% au bortézomib et 64% aux lénalidomide et bortézomib (selon les critères de l'International Myeloma Working Group (IMWG)).
Pour le pomalidomide plus dexaméthasone, la survie médiane sans progression (critère d'évaluation principal) était de 16,6 semaines et pour le pomalidomide en monothérapie, elle était de 10,7 semaines. Le taux de réponse pour le pomalidomide plus dexaméthasone s'élevait à 30,1% contre 9,3% pour le pomalidomide en monothérapie.
La phase III
L'étude de phase III (MM-003) a comparé le traitement par pomalidomide plus dexaméthasone (Pom+LD-dex) avec une monothérapie par la dexaméthasone (HD-dex) chez 455 patients présentant un myélome multiple en rechute et réfractaire qui avaient reçu au moins deux traitements et chez qui tant le lénalidomide que le bortézomib avaient été un échec et dont la maladie avait évolué au cours du dernier traitement.
La médiane de SSP (critère d'évaluation principal) dans le bras POM+LD-dex était de 15,7 semaines (IC à 95%: 13,0-20,1) et de 8 semaines dans le bras HD-dex (IC à 95%: 7,0- 9,0) avec un rapport des risques instantanés (hazard ratio [HR]) de 0,45 (IC à 95%: 0,35-0,59); (p <0,001).
Dans le bras pomalidomide, la survie globale médiane n'était pas encore obtenue. La différence entre les deux bras de traitement dans la survie globale était statistiquement significative (hazard ratio de 0,53 (IC à 95%: 0,37-0,74); p <0,001).