Propriétés/Effets

Code ATC
C09DX04
Mécanisme d'action
Entresto contient un complexe salin composé de sacubitril et de valsartan. LBQ657 est le métabolite actif du sacubitril; il inhibe la néprilysine (endopeptidase neutre, NEP). Le valsartan bloque le récepteur de type 1 de l'angiotensine II (AT1). L'association de ces deux inhibiteurs est appelée inhibiteur des récepteurs de l'angiotensine et de la néprilysine (ARNI - angiotensin receptorneprilysin inhibitor).
Les effets cardiovasculaires et rénaux d'Entresto chez les patients insuffisants cardiaques s'expliquent par un mécanisme d'action double: d'une part, l'inhibition de la dégradation des peptides (par exemple les peptides natriurétiques, PN) par l'inhibiteur de la néprilysine LBQ657 entraîne leur accumulation et, d'autre part, le valsartan inhibe les effets nocifs de l'angiotensine II. Les PN agissent en activant les récepteurs membranaires couplés au système guanylate cyclase, ce qui entraîne une augmentation des concentrations de guanosine monophosphate cyclique (cGMP) en tant que «second messenger» (second messager). Ceci favorise à son tour une vasodilatation, une natriurèse et une diurèse, augmente le débit de filtration glomérulaire et le débit sanguin rénal, inhibe la libération de rénine et d'aldostérone, réduit l'activité sympathique et induit des effets antihypertrophiques et antifibrotiques. Une activation durable du système rénine-angiotensine-aldostérone entraîne une vasoconstriction, une rétention rénale hydrosodée, une activation de la croissance et de la prolifération cellulaires et, par la suite, des processus de remodelage cardiovasculaire mal adaptés. Le valsartan inhibe les effets néfastes cardiovasculaires et rénaux de l'angiotensine II en bloquant sélectivement le récepteur AT1, inhibant par ailleurs la libération d'aldostérone dépendante de l'angiotensine II.
Pharmacodynamique
Les effets pharmacodynamiques d'Entresto ont été étudiés après l'administration de doses uniques et multiples chez des sujets sains et des patients insuffisants cardiaques. Ils correspondent à une inhibition de la néprilysine couplée à un blocage du SRAA. Dans le cadre d'une étude de sept jours, contrôlée contre valsartan, menée chez des patients présentant une fraction d'éjection réduite (HFrEF), Entresto a entraîné une augmentation significative, non durable, de la natriurèse, une élévation de la cGMP dans l'urine et une baisse du MRproANP et du NT-proBNP dans le plasma par rapport au valsartan. Dans le cadre d'une étude de 21 jours menée chez des patients atteints de HFrEF, Entresto a augmenté l'ANP et la cGMP dans l'urine et la cGMP dans le plasma, et réduit le NT-proBNP, l'aldostérone et l'endothéline 1 dans le plasma par rapport aux valeurs initiales. En outre, Entresto a bloqué le récepteur AT1, comme le montrent l'augmentation de l'activité rénine plasmatique et les taux plasmatiques de rénine élevés. Dans le cadre de l'étude PARADIGM-HF, Entresto a réduit le NTproBNP dans le plasma, et a augmenté le BNP dans le plasma et la cGMP dans l'urine par rapport à l'énalapril. Dans l'étude PANORAMA-HF, aux semaines 4 et 12, une baisse du NT-proBNP par rapport aux valeurs initiales a été observée pour le sacubitril-valsartan (40,2% et 49,8%) et l'énalapril (18,0% et 44,9%). Les valeurs du NT-proBNP ont continué à diminuer pendant toute la durée de l'étude, de sorte qu'à la semaine 52, par comparaison à la valeur initiale, une baisse de 65,1% a été enregistrée pour sacubitril/valsartan et de 61,6% pour l'énalapril. Alors que le BNP est un substrat de la néprilysine, le NTproBNP ne l'est pas.
Le BNP n'est donc pas un biomarqueur adapté pour surveiller l'insuffisance cardiaque chez les patients traités par Entresto (voir «Mises en garde et précautions»). Le NTproBNP n'est pas un substrat de la néprilysine et convient donc mieux comme biomarqueur.
Dans une étude clinique spécialement conçue dans cette optique réalisée chez des hommes sains, l'administration unique de 400 mg et 1200 mg d'Entresto n'a eu aucun effet sur la repolarisation cardiaque.
La néprilysine est l'une des nombreuses enzymes impliquées dans la clairance de la bêta-amyloïde (Aβ) du cerveau et du liquide céphalo-rachidien (LCR). L'administration de 400 mg d'Entresto une fois par jour pendant 2 semaines à des sujets sains n'a entraîné aucune modification de la concentration d'Aβ 1–40 et 1–42 dans le LCR, mais s'est accompagnée d'une augmentation de l'Aβ 1–38 dans le LCR par rapport au placebo. La signification clinique de ces résultats est inconnue (voir «Données précliniques»), les changements structurels et fonctionnels dans le SNC n'ayant pas été étudiés. Les effets potentiels d'Entresto sur la fonction cognitive et le dépôt de bêta-amyloïde dans le cerveau seront évalués dans une étude qui sera menée auprès de patients insuffisants cardiaques.
Efficacité clinique
PARADIGM-HF
PARADIGM-HF était une étude randomisée, multinationale, en double aveugle, comparant Entresto à l'énalapril chez 8442 patients. Les médicaments ont été administrés à des patients adultes atteints d'insuffisance cardiaque chronique (classe NYHA II à IV) et de dysfonction systolique (fraction d'éjection du ventricule gauche ≤40%) en complément d'autres traitements (> 90% de bêta-bloquants, env. 80% de diurétiques, env. 50% d'antagonistes des minéralocorticoïdes). Le critère d'évaluation principal composite était constitué du décès d'origine cardiovasculaire (CV) et de l'hospitalisation pour cause d'insuffisance cardiaque (IC).
Avant l'inclusion dans l'étude, les patients étaient bien contrôlés par un traitement correspondant à la prise en charge standard, notamment par des inhibiteurs de l'ECA/ARA (> 99%), des bêta-bloquants (94%), des antagonistes des minéralocorticoïdes (58%) et des diurétiques (83%). La durée d'observation médiane était de 27 mois et les patients ont été traités pendant 4,3 ans au maximum. Les patients présentant une PA systolique < 100 mmHg n'ont pas été inclus dans l'étude.
Les patients devaient arrêter leur traitement en cours par inhibiteur de l'ECA ou ARA et ont été inclus dans une phase d'amorce séquentielle en simple aveugle pendant laquelle ils étaient traités par Énalapril 10 mg deux fois par jour. La suite du traitement a été effectuée avec une dose de 100 mg d'Entresto deux fois par jour, portée à 200 mg deux fois par jour après 1 à 2 semaines. Les patients ayant bien toléré les traitements d'amorce ont ensuite été randomisés pour recevoir soit Entresto, soit l'énalapril. Dans la phase en double aveugle de l'étude, les patients recevaient 200 mg d'Entresto ou 10 mg d'énalapril, chacun deux fois par jour (Entresto [n = 4209]; énalapril [n = 4233]).
L'âge moyen du collectif de patients étudié était de 64 ans; 19% avaient 75 ans ou plus. Lors de la randomisation, 70% des patients ont été classés NYHA II et 25% NYHA III/IV.
Dans le groupe sous Entresto, 76% des patients ont reçu jusqu'à la fin de l'étude la dose cible de 200 mg deux fois par jour (dose quotidienne moyenne de 375 mg). Dans le groupe sous énalapril, 75% des patients ont reçu jusqu'à la fin de l'étude la dose cible de 10 mg deux fois par jour (dose quotidienne moyenne de 18,9 mg).
Entresto a réduit de manière statistiquement significative le risque de décès d'origine cardiovasculaire ou d'hospitalisation pour cause d'insuffisance cardiaque de 20% par rapport à l'énalapril (hazard ratio [HR]: 0,80, IC à 95% [0,73–0,87]). La réduction absolue du risque a été de 4,69%. Cet effet a été observé rapidement et s'est maintenu sur toute la durée de l'étude. Une réduction statistiquement significative des décès d'origine cardiovasculaire et de la première hospitalisation pour cause d'insuffisance cardiaque a été observée (décès d'origine CV: RRR 20%, HR 0,80; IC à 95% [0,71–0,89], 3,13% de réduction absolue du risque; hospitalisation pour cause d'insuffisance cardiaque: RRR 21%; HR 0,79; IC à 95% [0,71–0,89], réduction absolue du risque de 2,80%); voir tableau 3 La mort subite cardiaque a été la cause de 45% des décès d'origine CV. Cette valeur a été réduite de 20% chez les patients sous Entresto comparativement aux patients sous énalapril (HR 0,80; IC à 95% [0,68–0,94]). La défaillance cardiaque a été la cause de 26% des décès d'origine CV. Cette valeur a été réduite de 21% chez les patients sous Entresto comparativement aux patients sous énalapril (HR 0,79; IC à 95% [0,64–0,98]).
Cette réduction du risque a été observée de façon cohérente dans les différents sous-groupes, incluant l'âge, le sexe, l'appartenance ethnique, l'origine géographique, la classe NYHA, la fraction d'éjection, la fonction rénale, le diabète ou l'hypertension à l'anamnèse, le traitement antérieur pour insuffisance cardiaque et la fibrillation atriale.
En outre, Entresto a réduit de manière significative la mortalité toutes causes confondues de 16% comparativement à l'énalapril (RRR 16%, HR 0,84; IC à 95% [0,76–0,93]) (tableau 3). La réduction absolue du risque a été de 2,84%.
Tableau 3 Effet du traitement concernant le critère d'évaluation principal composite, ses composantes et la mortalité toutes causes confondues

* Le critère d'évaluation principal était défini comme le délai de survenue du premier événement.
** Les décès d'origine CV comprennent tous les patients décédés jusqu'à la date limite, qu'ils aient été hospitalisés ou non.
# Population d'analyse complète
Illustration 0 Courbes de Kaplan-Meier pour le critère d'évaluation principal composite et la composante «Décès d'origine CV»

Le nombre de patients présentant une détérioration des symptômes d'IC selon le questionnaire KCCQ (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire), y compris une dyspnée, un épuisement et des restrictions physiques, a été plus faible que dans le groupe énalapril.
PANORAMA-HF
PANORAMA-HF était une étude de phase III, multinationale, randomisée, en double aveugle, visant à comparer le sacubitril/valsartan et l'énalapril chez 375 patients pédiatriques âgés de 1 mois à < 18 ans, présentant une insuffisance cardiaque en raison d'un dysfonctionnement systolique ventriculaire gauche (fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) ≤45% ou raccourcissement fractionnel ≤22,5%). L'objectif principal consistait à établir si le sacubitril/valsartan était supérieur à l'énalapril pour un critère d'évaluation global chez des patients pédiatriques avec insuffisance cardiaque et pour une durée de traitement de 52 semaines. Le critère d'évaluation principal était déduit d'un classement des patients (plus mauvais résultat au meilleur) sur base des résultats cliniques comme le décès, l'introduction de systèmes vitaux mécaniques, la qualification pour une transplantation cardiaque urgente, l'aggravation de l'insuffisance cardiaque, les mesures de la capacité fonctionnelle (scores NYHA/ROSS) et les symptômes d'IC rapportés par le patient (sur l'échelle d'impression globale du patient [PGI-S]). Les patients ayant un ventricule droit systémique ou un seul ventricule et les patients atteints d'une cardiomyopathie restrictive ou hypertrophique ont été exclus de l'étude. La dose d'entretien visée du sacubitril/valsartan était de 2,3 mg/kg de poids corporel, deux fois par jour, pour les patients pédiatriques âgés de 1 mois à < 1 an et de 3,1 mg/kg de poids corporel, deux fois par jour, pour les patients âgés de 1 à < 18 ans, la dose maximale étant de 200 mg deux fois par jour. La dose d'entretien visée pour l'énalapril était de 0,15 mg/kg de poids corporel, deux fois par jour, pour les patients pédiatriques âgés de 1 mois à < 1 an et de 0,2 mg/kg de poids corporel, deux fois par jour, pour les patients âgés de 1 à < 18 ans, la dose maximale étant de 10 mg deux fois par jour.
Dans l'étude, 9 patients étaient âgés de 1 mois à < 1 an, 61 patients avaient de 1 an à < 2 ans, 85 patients de 2 à < 6 ans et 220 patients de 6 à < 18 ans. Au début de l'étude, 15,7% des patients appartenaient à la classe NYHA-ROSS I, 69,3% à la classe II, 14,4% à la classe III et 0,5% à la classe IV. La FEVG moyenne était de 32%. La cause la plus fréquente de l'insuffisance cardiaque était une cardiomyopathie (63,5%). Les traitements les plus fréquents avant la participation à l'étude étaient des inhibiteurs de l'ECA/ antagoniste du récepteur de l'angiotensine II (ARA) (93%), des bêtabloquants (70%), des antagonistes de l'aldostérone (70%) et des diurétiques (84%).
Le ratio Mann-Whitney-Odds pour le critère d'évaluation principal global était de 0,907 (p = 0,424) et donc numériquement en faveur du sacubitril/valsartan (voir tableau 4). Le sacubitril/valsartan et l'énalapril ont entraîné des améliorations cliniques pertinentes comparables pour les critères d'évaluation secondaires classe NYHA/ROSS et modification du score PGIS comparativement aux valeurs initiales. A la semaine 52, les modifications de la classe fonctionnelle NYHA/ROSS comparativement aux valeurs initiales étaient les suivantes pour le sacubitril/valsartan et l'énalapril: amélioration chez 37,7% et respectivement 34,0% des patients, absence de modification chez 50,6% et respectivement, 56,6% des patients et dégradation chez 11,7% et respectivement, 9,4% des patients. Les modifications du score PGIS comparativement à l'état initial ont été similaires, comme suit: amélioration chez 35,5% et respectivement 34,8%, absence de modification chez 48,0% et respectivement, 47,5% et dégradation chez 16,5% et respectivement, 17,7% des patients sous sacubitril/valsartan ou énélapril. Le NT-proBNP a été fortement réduit dans les deux groupes de traitement comparativement à la valeur initiale. L'ampleur de la réduction du NT-proBNP a été comparable à celle observée pour les patients adultes avec insuffisance cardiaque de l'étude PARADIGM-HF. Compte tenu que le sacubitril/valsartan avait amélioré les résultats du traitement et réduit le NT-proBNP dans l'étude PRADIGM-HF, la réduction du NT-proBNP en lien avec les améliorations symptomatiques et fonctionnelles observées dans l'étude PANORAMA-HF comparativement aux valeurs initiales a été considérée comme un motif raisonnable de déduction d'une utilité clinique pour les patients pédiatriques avec insuffisance cardiaque. Les résultats ont été constants dans toutes les tranches d'âge. Le nombre de patients de moins de 1 an ayant participé à l'étude étant insuffisant, l'efficacité du sacubitril/valsartan n'a pas pu être évaluée pour ce groupe de patients.
Tableau 4 Effet du traitement sur le critère d'évaluation principal global dans l'étude PANORAMA-HF

* Le pourcentage de gain a été calculé sur base des comparaisons des scores Rank globaux pour chaque patient, pour les patients traités par le sacubitril-valsartan et par l'énalapril (chaque point de pourcentage supérieur est considéré comme un gain, chaque point de pourcentage identique comme un demi-gain).
** Les Mann-Whitney-Odds ont été calculés par division du pourcentage de gain pour l'énalapril par le pourcentage de gain pour le sacubitril/valsartan, avec des Odds < 1 en faveur du sacubitril/valsartan et des Odds > 1 en faveur de l'énalapril.