Données précliniques

Pharmacologie de sécurité
Les critères d'évaluation pharmacologiques de sécurité de Tecentriq administré par voie intraveineuse ont été évalués dans le cadre de deux études portant sur la toxicité chronique, l'une de 8 semaines et l'autre de 26 semaines, menées chez le singe cynomolgus. Elles n'ont révélé aucun risque particulier pour l'être humain.
Propriétés toxicologiques chez l'animal
Dans une souche spécifique de souris, des neuropathies minimes du nerf sciatique ont été observées à des doses ≥10 mg/kg administrées par voie intraveineuse. Des artérites/périartérites minimes à légères touchant de multiples organes sont survenues chez le singe cynomolgus après administration sous-cutanée de doses ≥15 mg/kg et après administration intra-veineuse de doses de 50 mg/kg. Chez les singes femelles, des cycles sexuels irréguliers ont été observés à des doses de 50 mg/kg administrées par voie intraveineuse. Une augmentation des inflammations sous-cutanées (irritations légères) au niveau du site d'injection a été observée chez le singe.
Une augmentation de la réponse immunitaire ayant entraîné une mortalité accrue a été observée dans le modèle murin d'infection virale par le LCMV CL-13, mais pas par le LCMV Armstrong.
Dans une étude sur des singes cynomolgus exposés à l'hémocyanine de patelle (Keyhole Limpet Hemocyanin, KLH) utilisée comme antigène T-dépendant, l'administration de 50 mg d'atézolizumab par kg en injection i.v. pendant une période allant jusqu'à 26 semaines a été bien tolérée. Chez les singes cynomolgus ayant reçu la KLH, aucune toxicité inattendue ou nouvelle n'est survenue. L'administration au long cours d'atézolizumab a entraîné une diminution non significative des réponses primaires des IgM et des réponses primaires et secondaires des IgG à la KLH. Même si la signification toxicologique est incertaine en raison du faible nombre d'animaux utilisés dans cette étude et de la grande variabilité entre les animaux, on peut en conclure que l'atézolizumab pourrait diminuer les réponses primaires et secondaires des IgG aux antigènes T-dépendants.
Mutagénicité
Aucune étude de mutagénicité n'a été réalisée avec Tecentriq.
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec Tecentriq.
Toxicité sur la reproduction
Aucune étude de reproduction ou de tératogénicité n'a été réalisée chez l'animal avec Tecentriq. L'importance capitale de la voie de signalisation du PD-L1/PD-1 pour la tolérance maternelle et fœtale ainsi que pour la survie embryonnaire et fœtale pendant la gestation est bien démontrée. On peut s'attendre à ce que l'administration de Tecentriq ait des effets néfastes sur la grossesse et expose le fœtus humain à un risque, notamment de mort de l'embryon.
Fertilité
Aucune étude de fertilité n'a été réalisée avec Tecentriq. L'étude portant sur la toxicité chronique a cependant comporté une évaluation des organes reproducteurs de singes cynomolgus mâles et femelles. Chez tous les singes femelles du groupe ayant reçu la dose de 50 mg/kg, Tecentriq administré par voie intraveineuse a eu des effets sur le cycle menstruel, caractérisés par des cycles irréguliers pendant la phase d'administration et par l'absence de corps jaunes nouvellement formés dans les ovaires à l'autopsie. Ces effets sont survenus à une AUC estimée environ 6 fois supérieure à l'AUC observée chez les patients après administration de la dose recommandée; ils ont été réversibles au cours de la phase de récupération sans administration. Aucun effet sur les organes reproducteurs mâles n'a été constaté.
Autres données
Aucune étude de carcinogénicité, de génotoxicité ou de fertilité n'a été réalisée avec la rHuPH20. Au cours d'études générales effectuées chez le singe cynomolgus, aucun effet nocif sur les organes de reproduction des animaux mâles ou femelles n'a été observé. En outre, aucun effet de la rHuPH20 n'a été constaté sur la qualité du sperme. Des études toxicologiques sur la reproduction menées avec la rHuPH20 chez la souris ont révélé, après une forte exposition systémique, une toxicité embryo-fœtale, mais pas de potentiel tératogène.