Propriétés/Effets

Code ATC
R03DX05
Mécanisme d'action
L'omalizumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant, qui se lie de manière sélective à l'immunoglobuline E (IgE) humaine. Il s'agit d'un anticorps IgG1 kappa, avec un squelette humain, dont la région déterminant la complémentarité est d'origine murine et qui se lie aux IgE humaines.
Pharmacodynamique
Patients présentant un asthme allergique
En se liant aux IgE libres, l'omalizumab empêche la liaison des IgE au récepteur FcεRI à haute affinité (récepteur à IgE à haute affinité). La quantité d'IgE libre disponible pour déclencher la cascade allergique est réduite. Le traitement des patients atopiques par l'omalizumab a réduit le nombre de récepteurs FcεRI présents sur les basophiles. De plus, la sécrétion d'histamine in vitro à partir de basophiles prélevés chez des patients traités par Xolair a été réduite d'environ 90% après stimulation allergénique par rapport aux valeurs avant traitement.
Le traitement par Xolair entraîne une diminution du nombre d'éosinophiles dans le sang et les tissus et une diminution des médiateurs de l'inflammation. Parmi ceux-ci, il y a également des interleukines (IL-4, IL-5 et IL-13). Dans les études cliniques, les taux sériques d'IgE libres ont été réduits de façon dose-dépendante dans l'heure suivant la première dose et maintenus entre les doses.
La réduction moyenne des IgE libres était supérieure à 96% aux doses recommandées. Les taux sériques d'IgE totales (c'est-à-dire liées et non liées) ont augmenté après la première dose en raison de la formation de complexes omalizumab-IgE. Les complexes omalizumab-IgE ont une vitesse d'élimination plus faible que les IgE libres. 16 semaines après la première dose, le taux d'IgE totales était 5 fois plus élevé que le taux avant traitement, avec des dosages standards utilisés pour la détermination. Après l'arrêt du traitement par Xolair, l'augmentation des IgE totales et la réduction des IgE libres ont été réversibles sans effet rebond des IgE après élimination de l'omalizumab. Des taux d'IgE totales similaires à ceux observés avant le traitement n'ont pas été atteints dans l'année suivant l'arrêt du traitement par Xolair.
Les effets de l'omalizumab sur les cellules B porteuses d'IgE et sur la régulation à long terme de la synthèse des IgE spécifiques à l'allergène ne sont pas clairement établis.
Patients atteints de polypes nasaux
Dans les études cliniques menées chez des patients atteints de polypes nasaux, le traitement par Xolair a entraîné une réduction des taux d'IgE sériques libres et une augmentation des taux d'IgE sériques totales, à l'instar de ce qui a été observé chez les patients souffrant d'asthme allergique.
Patients atteints d'urticaire chronique spontanée (UCS)
Il existe plusieurs théories de l'étiologie de l'UCS, dont une qui adopte une origine auto-immune. Chez certains patients atteints d'UCS, des anticorps auto-immuns dirigés contre les IgE et leur récepteur, le FcεRI, ont été isolés dans le sérum. Ces auto-anticorps peuvent activer les granulocytes basophiles ou les mastocytes, déclenchant ainsi la libération d'histamine.
Une hypothèse sur le mécanisme d'action de l'omalizumab dans l'UCS indique que l'omalizumab réduit les taux d'IgE libres dans le sang et donc dans la peau. Ceci entraîne une régulation négative des récepteurs de surface des IgE, ce qui réduit la transmission des signaux en aval via la voie de signalisation FcεRI, ce qui inhibe l'activation cellulaire et la réaction inflammatoire. Par conséquent, la fréquence et la sévérité des symptômes d'UCS sont réduites. Une autre hypothèse est que la réduction des taux d'IgE libres entraîne une désensibilisation rapide et non spécifique des mastocytes cutanés. La régulation négative du FcεRI pourrait aider à maintenir cette réaction.
Dans les études cliniques menées chez des patients atteints d'UCS, le traitement par l'omalizumab a entraîné une réduction dose-dependante du taux d'IgE libres et une augmentation des taux d'IgE totales dans le sérum, à l'instar de ce qui a été observé chez les patients souffrant d'asthme allergique. La suppression maximale des IgE libres a été observée 3 jours après la première dose sous-cutanée. Après administration de doses multiples toutes les 4 semaines, les taux sériques d'IgE libres avant l'administration sont restés stables entre les semaines 12 et 24 de traitement. Le taux sérique d'IgE totales a augmenté après la première dose en raison de la formation de complexes omalizumab-IgE, dont la vitesse d'élimination est plus faible que celle des IgE libres. Après administration de doses répétées de 75 mg à 300 mg une fois toutes les 4 semaines, les taux sériques moyens d'IgE totales avant l'administration ont été deux à trois fois supérieurs à ceux observés avant le début du traitement à la semaine 12 et sont restés stables entre les semaines 12 et 24 de traitement. Après l'arrêt du traitement par Xolair, pendant une période de suivi sans traitement de 16 semaines, les taux d'IgE libres ont augmenté alors que les taux d'IgE totales diminuaient, les deux se rapprochant des valeurs avant traitement.
Efficacité clinique
Asthme allergique
Adultes et adolescents (≥12 ans)
L'efficacité et la sécurité d'emploi de Xolair ont été démontrées dans une étude pivot de 28 semaines contrôlée versus placebo (étude 5) chez 419 patients souffrant d'asthme allergique sévère, âgés de 12 à 79 ans, présentant une insuffisance pulmonaire (volume expiré maximal par seconde: VEMS 40-80%) et dont les symptômes répondaient mal au traitement par > 1000 µg de dipropionate de béclométhasone (ou équivalent) et d'agonistes bêta2 à longue durée d'action. Les patients admis dans l'étude avaient eu plusieurs exacerbations de l'asthme au cours de l'année précédente, nécessitant un traitement systémique par corticostéroïdes, avaient été hospitalisés ou avaient eu recours à un traitement d'urgence pour exacerbation de l'asthme sévère malgré un traitement continu par des corticostéroïdes inhalés à forte dose et des agonistes bêta2 à longue durée d'action. Xolair ou le placebo ont été administrés par voie sous-cutanée comme traitement d'appoint à > 1000 µg de dipropionate de béclométhasone (ou équivalent) et d'agonistes bêta2 à longue durée d'action. Les patients ont également reçu un traitement continu par corticostéroïdes oraux (22%), théophylline (27%) et antagonistes des leucotriènes (35%). Le traitement concomitant de l'asthme n'a pas été modifié au cours de la période de traitement.
Le critère d'évaluation principal est le taux d'exacerbations de l'asthme nécessitant un traitement aigu par corticostéroïdes systémiques. L'omalizumab a réduit le taux d'exacerbations de l'asthme de 19% (p = 0,153). D'autres analyses, qui ont montré une signification statistique (p = 0,05) en faveur de Xolair, ont inclus la réduction des exacerbations sévères (au cours desquelles la fonction pulmonaire du patient était réduite à moins de 60% de la meilleure valeur personnelle et nécessitant des corticostéroïdes systémiques) et la consultation dans un service d'urgences liée à l'asthme (incluant hospitalisation, visites au service des urgences et visites non programmées) et l'amélioration de l'évaluation globale par le médecin de l'efficacité du traitement, de la qualité de vie liée à l'asthme (AQL), des symptômes d'asthme et de la fonction pulmonaire.
Dans une analyse de sous-groupes chez des patients ayant un taux d'IgE de ≥76 UI/ml avant traitement, il est apparu plus probable que Xolair ait un bénéfice cliniquement significatif. Chez ces patients de l'étude 1, Xolair a réduit le nombre d'exacerbations de l'asthme de 40% (p = 0,002). De plus, dans le programme d'étude de Xolair dans l'asthme sévère, un plus grand nombre de patients ont présenté une réponse cliniquement significative dans la population avec un taux d'IgE totale ≥76 UI/ml (voir Tableau 6).
Lors de quatre autres grandes études contrôlées versus placebo, d'une durée de 28 à 52 semaines, incluant 1722 patients adultes et adolescents (études 3, 4, 5, 6), l'efficacité et la tolérance de Xolair ont été évaluées chez des patients atteints d'asthme persistant grave. La plupart des patients n'étaient pas suffisamment contrôlés, mais recevaient moins de médicaments concomitants pour l'asthme que les patients de l'étude 1 ou 2. Les études 3 à 5 comprenaient les exacerbations comme critère d'évaluation principal, alors que l'étude 6 a principalement déterminé l'économie de corticostéroïdes inhalés.
L'étude 2 a démontré la sécurité et l'efficacité de l'omalizumab chez 312 patients atteints d'asthme allergique sévère, correspondant à la population de l'étude 1. Dans cette étude en ouvert, le traitement par Xolair a entraîné une réduction de 61% du taux d'exacerbations de l'asthme cliniquement significatives par rapport au traitement actuel de l'asthme seul.
Dans les études 3, 4 et 5, les patients traités par Xolair avaient respectivement une réduction du taux d'exacerbations de l'asthme de 37,5% (p = 0,027), 40,3% (p < 0,001) et 57,6% (p < 0,001) par rapport au placebo.
Dans l'étude 6, un nombre significativement plus élevé de patients atteints d'asthme allergique sévère ont été capables de réduire leur dose de fluticasone à ≤500 µg/jour sans détérioration du contrôle de l'asthme avec Xolair (60,3%) par rapport au groupe placebo (45,8%, p < 0,05).

Enfants âgés de 6 à < 12 ans
Les données fondamentales de sécurité et d'efficacité de Xolair chez les patients âgés de 6 à < 12 ans proviennent d'une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (étude 7).
L'étude 7 était une étude contrôlée versus placebo, menée sur un sous-groupe spécifique (N = 235) de patients selon l'indication actuelle, traités par corticostéroïdes inhalés à haute dose (≥500 µg d'équivalent fluticasone/jour) et par bêta-agonistes de longue durée d'action.
Une exacerbation cliniquement significative a été définie comme une aggravation des symptômes de l'asthme, évaluée cliniquement par l'investigateur, nécessitant un doublement de la dose initiale du corticostéroïde inhalé pendant au moins 3 jours et/ou un traitement d'urgence par corticostéroïde systémique (oral ou intraveineux) pendant au moins 3 jours.
Dans le sous-groupe spécifique de patients recevant de fortes doses de corticoïdes inhalés, le groupe omalizumab a présenté un taux d'exacerbations de l'asthme significativement plus faible que le groupe placebo. Après 24 semaines, l'analyse des différences de taux pour les patients traités par omalizumab a montré l'obtention d'un taux inférieur de 34% (rapport des taux 0,662, p = 0,047) par rapport au placebo. Dans une deuxième période de traitement en double aveugle, d'une durée de 28 semaines, l'analyse des différences de taux pour les patients traités par l'omalizumab a montré l'obtention d'un taux inférieur de 63% (rapport des taux 0,37, p = 0,001) par rapport au placebo.
Au cours du traitement en double aveugle de 52 semaines (comprenant la phase de 24 semaines à dose constante de stéroïde et la phase de 28 semaines à dose adaptée de stéroïde), les différences de taux entre les groupes de traitement ont montré une diminution de 50% (rapport des taux de 0,504, p < 0,001) des exacerbations chez les patients traités par l'omalizumab.
À la fin des 52 semaines de traitement, le groupe omalizumab a montré une diminution plus importante de l'utilisation des bêta-agonistes comme traitement de secours que le groupe placebo, même si la différence entre les groupes de traitement n'était pas statistiquement significative. Dans l'évaluation globale de l'efficacité après 52 semaines de traitement en double aveugle, dans le sous-groupe de patients sévèrement malades recevant de fortes doses de corticostéroïdes inhalés et de bêta-agonistes à longue durée d'action, la proportion de patients présentant un «excellent» résultat du traitement a été plus élevée dans le groupe omalizumab que dans le groupe placebo. La proportion de patients avec un résultat «modéré» ou «mauvais» était plus faible dans le groupe omalizumab que dans le groupe placebo. Les différences entre les groupes étaient statistiquement significatives (p < 0,001). Aucune différence n'a été observée entre le groupe omalizumab et le groupe placebo dans les évaluations subjectives de la qualité de vie des patients.
Polypes nasaux
La sécurité et l'efficacité de Xolair ont été évaluées dans deux études cliniques randomisées, multicentriques, en double aveugle, contrôlées contre placebo (Etude 1, N = 138; Etude 2, N = 127) menées chez des patients atteints de rhinosinusite chronique et de polypes nasaux. Les patients ont reçu Xolair ou un placebo par voie sous-cutanée toutes les 2 ou 4 semaines, le dosage et la fréquence d'administration étant donnés aux tableaux 7 et 8 (voir «Posologie/Administration»). De plus, tous les patients ont reçu un traitement de fond par mométasone intranasale pendant toute l'étude. Ni une intervention chirurgicale sinonasale antérieure, ni un traitement systémique antérieur par corticostéroïdes n'étaient nécessaires à l'inclusion dans les études. Les participants ont reçu Xolair ou un placebo pendant 24 semaines, suivies d'une période de suivi de 4 semaines sans traitement. Les données démographiques et les caractéristiques à l'inclusion, y compris les comorbidités allergiques, sont présentées dans le Tableau 7.
Tableau 7: Données démographiques et caractéristiques à l'inclusion dans les études sur les polypes nasaux

ET = écart type; NPS = score de polypes nasaux; SNOT-22 = questionnaire de 22 questions concernant le test sino-nasal; IgE = immunoglobuline E; UI = unités internationales.
En ce qui concerne le NPS, le SCN et les scores olfactifs, le syndrome post-nasal et l'écoulement nasal ainsi que le score SNOT-22, des valeurs plus élevées indiquent une plus grande sévérité de la maladie.
Les co-critères d'évaluation principaux étaient le score bilatéral de polypes nasaux (NPS) et le score journalier moyen de congestion nasale (SCN) mesurés à la semaine 24. Le NPS a été déterminé par endoscopie à l'inclusion et aux échéances préalablement fixées (intervalle: 0 à 4 par narine) et à partir de ces valeurs, le NPS total a été calculé (intervalle: 0 = meilleure valeur à 8 = plus mauvaise valeur). La congestion nasale a été évaluée quotidiennement à l'aide de l'échelle SCN (intervalle: 0 = meilleure valeur à 3 = plus mauvaise valeur). Les patients devaient avoir un NPS ≥5 et une moyenne hebdomadaire du SCN > 1 malgré l'utilisation de mométasone par voie intranasale, avant la randomisation. Le NPS moyen à l'inclusion était équilibré entre les deux groupes de traitement dans les deux études.
Dans l'étude 1 et l'étude 2 des études sur les polypes nasaux, les patients traités par Xolair ont présenté une amélioration plus importante de manière statistiquement significative du NPS et du SCN hebdomadaire moyen à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale que les patients ayant reçu un placebo (voir tableau 8).
Les améliorations plus importantes du NPS et du SCN dans le groupe Xolair par rapport au groupe placebo ont été observées dans les deux études dès la première évaluation à la semaine 4, comme le montre la Figure 1. À la semaine 4, la différence entre les valeurs de la moyenne des moindres carrés (LS) pour la variation par rapport à la valeur initiale du NPS dans le groupe Xolair par rapport au groupe placebo était de -0,92 (IC à 95%: -1,37, -0,48) dans l'étude 1 et -0,52 (IC à 95%: -0,94, -0,11) dans l'étude 2. La différence entre les valeurs de la moyenne des moindres carrés (LS) pour la variation par rapport à la valeur initiale à la semaine 4 dans le groupe Xolair par rapport au groupe placebo était de -0,25 (IC à 95%: -0,46, -0,04) dans l'étude 1 et de -0,26 (IC à 95%: -0,45, -0,07) dans l'étude 2. Cependant, les tests statistiques n'étaient pas pré-spécifiés à ce stade.
Tableau 8: Variation du score de polypes nasaux et du score de congestion nasale moyen sur 7 jours à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale dans les études sur les polypes nasaux 1 et 2

LS = moindres carrés (détermination de la valeur moyenne selon la méthode des moindres carrés)
Figure 1 Variation moyenne par rapport à l'inclusion du score de congestion nasale et du score de polypes nasaux par groupe de traitement dans les études sur les polypes nasaux 1 et 2

Un critère secondaire majeur était l'évaluation de la variation du score total des symptômes nasaux (TNSS, total nasal symptom score) à la semaine 24 par rapport à l'inclusion. Le TNSS rapporté par le patient était un score correspondant à la somme de 4 scores de symptômes quotidiens équivalents pondérés. Il s'agit de: SCN, score de l'odorat, score de rhinorrhée postérieure et score de rhinorrhée antérieure. La fourchette pour le TNSS allait de 0 = meilleure valeur à 12 = plus mauvaise valeur. Une amélioration significative du TNSS quotidien moyen a été observée avec Xolair par rapport au placebo. La différence des moyennes LS pour la variation à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale était de -1,91 point (IC à 95%: -2,85, -0,96; p = 0,0001) dans l'étude 1 et -2,09 points (IC à 95%: -3,00, -1,18; p < 0,0001) dans l'étude 2.
Avec Xolair, on a observé une amélioration significative du score SNOT-22 (test sino-nasal), qui combine des questions liées aux symptômes sinonasaux, à la psychologie et à la qualité du sommeil. Le SNOT-22 était compris entre 0 et 110 (0 = meilleure valeur, 110 = plus mauvaise valeur). La différence des moyennes LS pour la variation à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale du score SNOT-22 dans le groupe Xolair comparativement au placebo était de -16,12 (IC à 95%: -21,86, -10,38; p < 0,0001) dans l'étude 1 et -15,04 (IC à 95%: -21,26, -8,82; p < 0,0001) dans l'étude 2.
Une amélioration significative des scores UPSIT (test d'identification d'odeur de l'université de Pennsylvanie) quotidiens moyens a de plus été observée sous Xolair par rapport au placebo. Le score UPSIT était compris entre 0 et 40 (0 = plus mauvaise valeur, 40 = meilleure valeur). La différence des moyennes LS pour la variation à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale dans le groupe Xolair comparativement au placebo était de 3,81 points (IC à 95%: 1,38, 6,24; p = 0,0024) dans l'étude 1 et de 3,86 points (IC à 95%: 1,57, 6,15; p = 0,0011) dans l'étude 2.
Les effets sur les scores TNSS et SNOT-22 ont été observés dès la première évaluation à la semaine 4 dans les deux études. De plus, l'effet sur le score UPSIT a été observé dès la première évaluation à la semaine 8 dans les deux études.
D'autres analyses des critères d'évaluation secondaires portaient sur les évaluations du NPS et du SCN à la semaine 16. Une amélioration significative du NPS a été observée sous Xolair à la semaine 16 (0 = plus mauvaise valeur, 8 = meilleure valeur) par rapport au placebo. La différence des moyennes LS pour la variation à la semaine 16 par rapport à la valeur initiale dans le groupe Xolair comparativement au placebo était de -1,01 (IC à 95%: -1,43, -0,60; p < 0,0001) dans l'étude 1 et de -0,91 (IC à 95%: -1,39, -0,44; p = 0,0002) dans l'étude 2. Une amélioration significative du SCN a été observée à la semaine 16 sous Xolair par rapport au placebo (0 = meilleure valeur, 3 = plus mauvaise valeur). La différence des valeurs moyennes LS pour la variation du SCN quotidien moyen à la semaine 16 par rapport à la valeur initiale dans le groupe Xolair comparativement au placebo était de -0,57 (IC à 95%: -0,83, -0,31; p < 0,0001) dans l'étude 1 et de -0,59 (IC à 95%: -0,87, -0,30; p < 0,0001) dans l'étude 2.
Urticaire chronique spontanée (UCS)
Le programme de développement clinique de phase III pour l'UCS incluait trois études multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, en groupes parallèles: Q4881g, Q4882g et Q4883g.
Les études ont été menées chez des adultes et des adolescents (âgés de 12 ans et plus) atteints d'UCS pendant ≥6 mois (6 mois à 66 ans, moyenne de 6 ans) présentant des poussées continues malgré des antihistaminiques aux doses maximales autorisées (score UAS 7 ≥16/42 pendant ≥8 jours consécutifs).
Les études Q4881g et Q4882g ont permis d'évaluer l'efficacité et la sécurité de l'administration de Xolair 75 mg, 150 mg ou 300 mg toutes les 4 semaines pendant 24 ou 12 semaines avec une période de suivi sans traitement de 16 semaines chez des patients (12 à 75 ans) atteints d'UCS réfractaire malgré un traitement par antihistaminiques H1.
L'étude Q4883g a permis d'évaluer l'efficacité et la sécurité de Xolair 300 mg administré toutes les 4 semaines pendant 24 semaines avec une période de suivi sans traitement de 16 semaines chez des patients (12 à 75 ans) atteints d'UCS réfractaire malgré un traitement par antihistaminiques H1 et/ou H2 et/ou antagonistes des récepteurs des leucotriènes (ARLT).

Dans les études Q4881g et Q4882g, la dose de 75 mg n'a atteint de manière constante ni le critère d'évaluation principal de l'efficacité (variation du score hebdomadaire de sévérité des démangeaisons (ISS) à la semaine 12 par rapport à l'inclusion) ni plusieurs critères d'évaluation secondaires. Par conséquent, cette dose n'a pas été considérée comme efficace et n'est donc pas présentée plus loin.
Le critère principal d'efficacité, la variation du score hebdomadaire de sévérité des démangeaisons à la semaine 12 par rapport à l'inclusion, a été atteint dans les études Q4881g et Q4882g avec les doses de 150 mg et de 300 mg et dans l'étude Q4883g avec la dose de 300 mg (critère d'évaluation secondaire; voir tableau 10).

La figure 2 présente la moyenne hebdomadaire de l'ISS au cours du temps dans l'étude Q4881g. Le score hebdomadaire moyen de sévérité des démangeaisons a diminué significativement dans les deux groupes de traitement. L'effet maximal a été atteint approximativement à la semaine 12 et s'est maintenu sur la période de traitement de 24 semaines. Dans les études Q4883g (300 mg sur une période de traitement de 24 semaines) et Q4882g (150 mg ou 300 mg sur une période de traitement de 12 semaines), les résultats étaient similaires à ceux obtenus dans l'étude Q4881g.
Dans les trois études (voir Figure 2 pour l'étude Q4881g), le score hebdomadaire moyen de sévérité des démangeaisons pour les deux doses a augmenté progressivement pendant la période sans traitement de 16 semaines, parallèlement à la réapparition des symptômes. À la fin de la période de suivi, les valeurs moyennes étaient comparables à celles du groupe placebo, mais inférieures aux valeurs moyennes à l'inclusion.
Figure 2: Score hebdomadaire moyen de sévérité des démangeaisons au cours du temps, étude Q4881g (BOCF, population mITT)

BOCF = Baseline Observation Carried Forward; mITT = population en intention de traiter modifiée
Délai avant obtention d'une réponse DMI du score ISS évalué chaque semaine jusqu'à la semaine 12
Dans les études Q4881g et Q4882g, le délai médian d'obtention d'une DMI pour le score hebdomadaire de sévérité des démangeaisons de 5 points a été de 2 semaines chez les patients du groupe de traitement 150 mg (p = 0,0301 dans l'étude Q4881g; p = 0,0101 dans l'étude Q4882g) et de 1 semaine chez les patients du groupe de traitement 300 mg (p < 0,0001), contre 4 semaines chez les patients du groupe placebo. Des résultats comparables ont été observés dans l'étude Q4883g avec un délai médian d'obtention d'une DMI de 2 semaines dans le groupe de traitement 300 mg (p < 0,0001) contre 5 semaines dans le groupe placebo.
Variation de l'UAS7 à la semaine 12 par rapport à l'inclusion
Dans les études de phase III, les groupes de traitement par omalizumab 150 mg et 300 mg ont présenté une différence statistiquement significative pour la variation moyenne du score UAS7 à la semaine 12 par rapport à la valeur initiale comparativement au placebo (Figure 3 pour l'étude Q4881g). La significativité statistique (p < 0,0001) a été atteinte dans les trois études dans le groupe traité par 300 mg et dans les études Q4881g (p = 0,0008) et Q4882g (p = 0,0001) dans le groupe traité par 150 mg.
La figure 3 montre le score UAS7 moyen dans le temps dans l'étude Q4881g, qui a significativement diminué dans les deux groupes de traitement par rapport à la valeur initiale, avec un effet maximal à la semaine 12. L'intensité de cet effet s'est maintenue au cours de la période de traitement de 24 semaines. Dans les études Q4882g (150 mg et 300 mg pendant une période de traitement de 12 semaines) et Q4883g (300 mg pendant une période de traitement de 24 semaines), les résultats ont été comparables à ceux de l'étude Q4881g.
Dans les trois études (voir Figure 3 pour l'étude Q4881g), le score UAS7 dans les deux groupes de traitement par omalizumab a augmenté progressivement pendant la période de suivi sans traitement de 16 semaines, parallèlement à la réapparition des symptômes. A la fin de la période de suivi, les valeurs moyennes étaient comparables à celles du groupe placebo, mais inférieures aux valeurs correspondantes à l'inclusion.
Figure 3: Score UAS7 moyen au cours du temps, étude Q4881g (BOCF, population mITT)

BOCF = Baseline Observation Carried Forward; mITT = Population en intention de traiter modifiée; UAS7 = Score d'activité de l'urticaire mesuré sur une période de 7 jours
Proportion de patients avec un score UAS7 ≤6 à la semaine 12
La Figure 4 présente la proportion de patients ayant un score UAS7 ≤6 à la semaine 12. Les taux de réponse étaient tous statistiquement significatifs et étaient compris entre 52% et 66% (dose de 300 mg; p < 0,0001) et entre 40% et 43% (dose de 150 mg; p < 0,001), contre 11-19% dans le groupe placebo.
Figure 4: Proportion de patients avec un score UAS7 ≤6 à la semaine 12, études Q4881g, Q4882g et Q4883g

Proportion de patients avec un score UAS7 = 0 à la semaine 12
La proportion de patients présentant une réponse complète avec un score UAS7 = 0 à la semaine 12 était de 34 à 44% (dose de 300 mg, statistiquement significatif, tous p < 0,0001) et de 15 à 22% (dose de 150 mg), contre 5 à 9% dans le groupe placebo (figure 5).
Figure 5: Proportion de patients avec un score UAS7 = 0 à la semaine 12, études Q4881g, Q4882g et Q4883g

Analyse prospective dans les études Q4881g et Q4883g et analyse post-hoc dans l'étude Q4882g
Variation du score hebdomadaire du nombre de papules à la semaine 12 par rapport à l'inclusion
La variation moyenne du score hebdomadaire du nombre de papules à la semaine 12 par rapport à l'inclusion a été statistiquement significative (p < 0,001) dans les trois études de phase III dans le groupe de traitement 300 mg et a montré une réduction du nombre de papules par rapport au placebo (-11,35 dans l'étude Q4881g, -11,97 dans l'étude Q4882g et -10,46 dans l'étude Q4883g contre -4,37, -5,22 et -4,49 dans les groupes placebo correspondants). Dans le groupe de traitement 150 mg, la variation moyenne était de -7,78 (p = 0,0017) dans l'étude Q4881g et de -9,75 (p < 0,0001) dans l'étude Q4882g.
Proportion de jours sans angiœdème entre les semaines 4 et 12
Dans les trois études de phase III, les groupes traités à 300 mg ont systématiquement atteint la proportion moyenne la plus élevée de jours sans angiœdème entre les semaines 4 et 12 (91-96%). L'augmentation de la proportion de jours sans angiœdème a été statistiquement significative par rapport au placebo (p < 0,001) (fig. 6). Dans le groupe de traitement 150 mg, la proportion moyenne de jours sans angiœdème pendant la même période a été de 89,6% dans l'étude Q4881g et de 91,6% dans l'étude Q4882g. Les valeurs correspondantes pour le placebo dans ces études ont été respectivement de 88,2% et 89,2%. Dans les deux études, les différences entre la dose de 150 mg et le placebo n'ont pas été statistiquement significatives.
Figure 6: Proportion de jours sans angiœdème entre les semaines 4 et 12, études Q4881g, Q4882g et Q4883g

La proportion moyenne de jours sans angioedème entre la semaine 4 et la semaine 12 a été calculée pour l'ensemble de la population de l'étude, y compris les patients sans symptômes d'angioedème.
Variation du score total de l'indice de qualité de vie dermatologique (DLQI) à la semaine 12 par rapport à l'inclusion
Dans les trois études de phase III, la variation moyenne du score DLQI total à la semaine 12 par rapport à l'inclusion était statistiquement significativement plus importante dans le groupe de traitement 300 mg (p < 0,001) que dans le groupe placebo. Dans l'étude Q4882g, le groupe de traitement par l'omalizumab 150 mg a présenté une différence statistiquement significative (p = 0,022) par rapport au placebo (figure 7).
Figure 7: Variation du score total de l'indice de qualité de vie dermatologique (DLQI) à la semaine 12 par rapport à l'inclusion, études Q4881g, Q4882g et Q4883g

DLQI = Dermatology Life Quality Index, index de qualité de vie lié à la dermatologie
Efficacité après 24 semaines de traitement
Le tableau 11 présente les résultats après 24 semaines de traitement. Les ordres de grandeur de la réponse sont similaires à ceux observés après 12 semaines.

L'étude prospective de registre de grossesses (EXPECT)
Une étude prospective de registre des grossesses (EXPECT) réalisée aux États-Unis de 2006 à 2018 incluait 250 femmes enceintes asthmatiques traitées par Xolair; 246 femmes avaient été traitées par Xolair pendant le premier trimestre de la grossesse et 78,4% (196/250) des femmes avaient été traitées par Xolair au moins une fois dans chacun des 3 trimestres de la grossesse, avec une durée médiane d'exposition de 8,7 mois. Les résultats de EXPECT dans les sous-groupes de mères et de nourrissons concernés ont été comparés aux fréquences liées à l'âge dans une cohorte externe adaptée à la maladie de 1153 femmes enceintes souffrant d'asthme (sans traitement par Xolair), établie à partir de bases de données de santé d'habitants de la province canadienne Québec et nommée Quebec External Comparator Cohort (QECC, cohorte québécoise externe de comparaison)
La prévalence des malformations congénitales pertinentes était de 8,1% chez les nourrissons EXPECT comparés aux nourrissons QECC (n = 223), une prévalence donc comparable à celle des nourrissons QECC (8,9%). Parmi les grossesses de EXPECT, qui ont été comparées aux grossesses de QECC (n = 230), 99,1% ont donné lieu à des naissances vivantes, soit un taux similaire aux 99,3% des grossesses de QECC.
Dans une sous-étude de EXPECT, les taux de plaquettes ont été évalués chez 51 nourrissons nés de femmes exposées à Xolair; les taux ont tous été inclus dans les limites de la normale.