Composition

Principes actifs
Dexmedetomidinum ut Dexmedetomidini hydrochloridum.
Excipients
Dexmedetomidin Fresenius i.v. 200 microgrammes/2 ml: chlorure de sodium, correspondant à 7.08 mg de sodium, eau pour préparations injectables.
Dexmedetomidin Fresenius i.v. 400 microgrammes/4 ml: chlorure de sodium correspondant à 14.16 mg de sodium, eau pour préparations injectables.
Dexmedetomidin Fresenius i.v. 1000 microgrammes/10 ml: chlorure de sodium correspondant à 35.40 mg de sodium, eau pour préparations injectables.

Indications/Possibilités d’emploi

Sédation en unité de soins intensifs chez l'adulte nécessitant un état de sédation pas plus profond que celui permettant une réponse à un stimulus verbal (correspondant à un score de 0 à -3 sur l'échelle de vigilance-agitation de Richmond [RASS]).
Sédation de patients adultes non intubés avant et/ou pendant les actes à visée diagnostique ou chirurgicale nécessitant une sédation, soit sédation procédurale/sédation vigile.
Dexmedetomidin Fresenius i.v. ne doit être utilisé que chez l'adulte (âgé de plus de 18 ans).

Posologie/Mode d’emploi

Sédation de l'adulte en USI (Unité de Soins Intensifs) nécessitant un état de sédation pas plus profond que celui permettant une réponse à un stimulus verbal (correspondant à un score de 0 à -3 sur l'échelle vigilance - agitation de Richmond [RASS]).
Médicament réservé à l'usage hospitalier. Dexmedetomidin Fresenius i.v. doit être administré par des médecins et des professionnels de santé habilités à prendre en charge des patients en soins intensifs.
Posologie
Les patients déjà intubés et sédatés peuvent être mis sous perfusion de Dexmedetomidin Fresenius i.v. avec une dose initiale de 0.7 microgramme/kg/heure qui pourra être ajustée par paliers allant de 0.2 à 1.4 microgrammes/kg/heure pour atteindre le niveau de sédation désiré. Pour les patients instables sur le plan hémodynamique ou les patients fragiles, une perfusion à dose initiale plus faible devra être envisagée.
Il convient de noter que la dexmedetomidine a un effet puissant et la vitesse de perfusion est donnée par heure. Après ajustement de la dose, un nouveau niveau stable de sédation peut ne pas être atteint avant plusieurs heures.
La dose maximale de 1.4 microgrammes/kg/heure ne doit pas être dépassée. Chez les patients n'atteignant pas le niveau de sédation adéquat avec la dose maximale de dexmedetomidine, un autre agent sédatif doit être utilisé.
L'utilisation d'une dose de charge de Dexmedetomidin Fresenius i.v. (bolus) n'est pas recommandée dans la sédation en USI et est associée à une augmentation des effets indésirables. Le propofol ou le midazolam peuvent être administrés si nécessaire jusqu'à ce que les effets de Dexmedetomidin Fresenius i.v. apparaissent.
Les données d'utilisation de Dexmedetomidin Fresenius i.v. sont limitées à 14 jours. L'utilisation de Dexmedetomidin Fresenius i.v. sur une période plus longue devra être réévaluée régulièrement.
Sédation de patients adultes non intubés avant et/ou pendant les actes à visée diagnostique ou chirurgicale nécessitant une sédation, soit sédation procédurale/sédation vigile.
Dexmedetomidin Fresenius i.v. doit être administré uniquement par des professionnels de santé habilités à gérer l'anesthésie de patients en bloc opératoire ou lors d'actes à visée diagnostique. Lorsque Dexmedetomidin Fresenius i.v. est administré pour une sédation vigile, les patients doivent être surveillés continuellement par du personnel non impliqué dans l'acte à visée diagnostique ou chirurgicale. Les patients doivent être surveillés continuellement pour détecter les signes précoces d'hypotension, d'hypertension, de bradycardie, de dépression respiratoire, d'obstruction des voies respiratoires, d'apnée, de dyspnée et/ou de désaturation en oxygène (voir «Effets indésirables»).
De l'oxygène d'appoint doit être immédiatement disponible et administré si nécessaire. La saturation en oxygène doit être contrôlée avec un oxymètre de pouls.
Dexmedetomidin Fresenius i.v. est administré sous forme d'une dose de charge puis d'une dose d'entretien. Selon la procédure concomitante, une anesthésie locale ou une analgésie peut être nécessaire pour atteindre le niveau de sédation désiré. Il est recommandé d'utiliser des analgésiques supplémentaires ou des sédatifs (par exemple opioïdes, midazolam ou propofol) en cas d'actes douloureux ou si un niveau de sédation plus profond est nécessaire. La phase de distribution rapide de Dexmedetomidin Fresenius i.v. avec une estimation centrale de la demi-vie à environ 6 minutes peut être prise en considération avec les effets des autres médicaments administrés pour évaluer le temps nécessaire au titrage de l'effet clinique souhaité de Dexmedetomidin Fresenius i.v.
Initiation de la sédation procédurale:
La dose de charge en perfusion est de 1.0 microgramme/kg pendant 10 minutes. Pour les actes à visée moins invasive comme la chirurgie ophtalmique une dose de charge de 0.5 microgramme/kg pendant 10 minutes peut convenir.
Entretien de la sédation procédurale:
La dose d'entretien en perfusion est généralement initiée à 0.6–0.7 microgramme/kg/heure et titrée de façon à obtenir l'effet clinique souhaité à des doses allant de 0.2 à 1.0 microgramme/kg/heure. La vitesse de la perfusion d'entretien doit être ajustée pour obtenir le niveau de sédation souhaité.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Dexmedetomidin Fresenius i.v. est métabolisé au niveau hépatique et doit être utilisé avec précaution chez les patients avec une insuffisance hépatique. Une dose d'entretien réduite doit être envisagée (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients avec une insuffisance rénale.
Patients âgés
Aucun ajustement de la dose n'est généralement nécessaire chez le sujet âgé (voir «Pharmacocinétique»). Les patients âgés sont plus sujets à l'hypotension (voir «Mises en garde et précautions»), mais les données disponibles relatives à la sédation procédurale sont limitées et ne permettent de dégager aucune relation dose-effet.
Enfants et adolescents
La sécurité d'emploi et l'efficacité de Dexmedetomidin Fresenius i.v. chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n'ont pas été démontrées.
Mode d'administration
Dexmedetomidin Fresenius i.v. doit être administré par des professionnels de santé ayant été formés pour prendre en charge des patients en soins intensifs. Dexmedetomidin Fresenius i.v. doit être administré uniquement en solution diluée pour perfusion intraveineuse en utilisant un dispositif de perfusion monitoré.
Dexmedetomidin Fresenius i.v. peut être dilué dans du glucose à 5%, une solution de Ringer lactate, du mannitol à 20% ou du chlorure de sodium à 0.9% pour atteindre les concentrations voulues de 4 microgrammes/ml ou de 8 microgrammes/ml avant son administration. Voir «Remarques concernant la manipulation».
Les flacons sont à usage unique.

Contre-indications

La dexmedetomidine ne doit pas être utilisée en cas de:
·hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
·bloc cardiaque avancé (niveau 2 ou 3) chez les patients sans pacemaker.
·hypotension non-contrôlée.
·bradycardie prononcée.
·pathologies cérébrovasculaires aiguës.

Mises en garde et précautions

Surveillance
Dexmedetomidin Fresenius i.v. est destiné à être utilisé dans une USI, en bloc opératoire et lors d'actes à visée diagnostique. L'utilisation en dehors de cet environnement n'est pas recommandée. Tous les patients doivent être sous surveillance cardiaque continue pendant la perfusion de Dexmedetomidin Fresenius i.v. Une surveillance respiratoire est nécessaire chez les patients non intubés à cause du risque d'une dépression respiratoire ou d'une apnée (voir rubrique «Effets indésirables»).
Le temps de récupération constaté après l'administration de Dexmedetomidin Fresenius i.v. est d'environ 1 heure. En cas d'utilisation en ambulatoire, il est recommandé de surveiller étroitement le patient pendant au moins une heure (ou plus, selon l'état du patient). Le maintien d'une surveillance médicale pendant au moins une heure supplémentaire est nécessaire pour assurer la sécurité du patient.
Précautions générales
Dexmedetomidin Fresenius i.v. ne doit pas être administré en bolus. En USI, la dose de charge n'est pas recommandée. Les utilisateurs devront donc être prêts à utiliser un autre sédatif pour contrôler l'agitation ou pour l'administration pendant des procédures médicales, en particulier pendant les premières heures de traitements. Lors de la sédation procédurale, un bolus à faible dose d'un autre sédatif peut être administré, si une augmentation rapide de la sédation est nécessaire.
Il a été observé que certains patients recevant de la dexmedetomidine pouvaient être réveillés et alertes lors d'une stimulation. Cet effet seul ne doit pas être considéré comme une preuve de manque d'efficacité en l'absence d'autres signes cliniques et symptômes.
Normalement, dexmedetomidine ne provoque pas de sédation profonde et les patients peuvent être facilement réveillés. Dexmedetomidine n'est donc pas adapté aux patients chez qui ce profil d'effets ne sera pas toléré, par exemple ceux nécessitant une sédation profonde continue.
Dexmedetomidin Fresenius i.v. ne doit pas être utilisé comme agent d'induction à l'anesthésie générale pour l'intubation ou comme sédatif lorsqu'un myorelaxant est utilisé.
Des précautions devront être prises si la dexmedetomidine est associée à d'autres substances sédatives ou substances agissant au niveau cardiaque puisque des effets cumulatifs pourront être observés.
Dexmedetomidin Fresenius i.v. n'est pas recommandé pour la sédation contrôlée des patients. Aucune donnée pertinente n'est disponible.
Lorsque Dexmedetomidin Fresenius i.v. est utilisé en ambulatoire, les patients doivent être confiés à un tiers habilité à les prendre en charge. Les patients doivent être avertis de ne pas conduire ou de ne pas réaliser de tâche dangereuse. Ils doivent également éviter, dans la mesure du possible, d'utiliser d'autres agents sédatifs (par exemple benzodiazépines, opioïdes, alcool) pour une période suffisante estimée sur la base des effets observés de Dexmedetomidin Fresenius i.v., des actes, des traitements concomitants, de l'âge et de l'état du patient.
La vigilance est de rigueur lors de l'administration de dexmedetomidine chez les patients âgés. Les patients de plus de 65 ans sont plus sujets à l'hypotension lors de l'administration d'une dose de charge pour la sédation procédurale. Une réduction de la dose devra être envisagée (voir «Posologie/Mode d'emploi»)
Effets cardiovasculaires et précautions
La dexmedetomidine diminue la fréquence cardiaque et la pression artérielle par une action sympatholytique centrale mais à des concentrations plus élevées entraîne une vasoconstriction périphérique amenant à une hypertension (voir rubrique «Pharmacodynamique»). Dexmedetomidin Fresenius i.v. n'est donc pas adapté chez les patients présentant une instabilité cardio-vasculaire grave.
L'administration de la dexmedetomidine doit se faire avec précaution chez les patients ayant des antécédents de bradycardie. Les données concernant les effets de la dexmedetomidine chez les patients présentant une fréquence cardiaque < 60/min sont très limitées et des précautions particulières devront être prises avec ce type de patients. En général, la bradycardie ne nécessite pas de traitement, mais si nécessaire, elle répond habituellement aux médicaments anticholinergiques ou à la réduction de la dose. Les patients en bonnes conditions physiques et possédant une fréquence cardiaque basse au repos peuvent être particulièrement sensibles aux effets bradycardisants dus aux agonistes du récepteur alpha-2 et des cas d'arrêt sinusal transitoire ont été rapportés. Des cas d'arrêt cardiaque ont également été rapportés, souvent précédés de bradycardie ou de blocs atrioventriculaires (voir «Effets indésirables»).
Les effets hypotenseurs de la dexmedetomidine peuvent être intensifiés chez les patients présentant une hypotension (en particulier s'ils sont non répondeurs aux traitements vasopresseurs), hypovolémie, hypotension chronique ou diminution de la réserve fonctionnelle, tels que les patients présentant une dysfonction ventriculaire grave et des sujets âgés, et une attention particulière est nécessaire dans ces cas (voir «Contre-indications»). L'hypotension ne nécessite normalement pas de traitement spécifique mais, si nécessaire, les utilisateurs doivent être prêts à intervenir en diminuant la dose, en hydratant et/ou en administrant des vasoconstricteurs.
Les patients atteints d'une dysautonomie périphérique (par exemple en raison d'une blessure au niveau de la moelle épinière) peuvent présenter des modifications hémodynamiques prononcées lors de l'administration de la première dose de Dexmedetomidin Fresenius i.v. et doivent donc être traités avec précaution.
Une hypertension transitoire a été observée principalement lors de l'administration de la dose de charge associée aux effets vasoconstricteurs périphériques de la dexmedetomidine. Une dose de charge n'est donc pas recommandée dans la sédation en USI. Généralement, le traitement de l'hypertension n'a pas été nécessaire mais la diminution de la vitesse de perfusion est recommandée.
A des concentrations élevées, une vasoconstriction locale peut être accentuée chez les patients présentant une pathologie cardiaque ischémique ou une pathologie cérébrovasculaire sévère qui doivent être étroitement surveillées. La réduction de la dose ou l'arrêt du médicament devra être envisagé chez un patient développant des signes d'ischémie myocardique ou cérébrale.
La prudence est de rigueur lors de l'administration de dexmedetomidine en même temps qu'une anesthésie rachidienne ou péridurale du fait de l'augmentation possible du risque d'hypotension ou de bradycardie.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Des précautions doivent être prises en cas d'insuffisance hépatique sévère puisqu'un dosage excessif peut augmenter le risque d'effets indésirables, de surdosage ou d'un effet prolongé en raison de la réduction de la clairance de la dexmedetomidine.
Patients avec un trouble neurologique
Dexmedetomidin Fresenius i.v. ne semble pas supprimer l'activité convulsive et ne doit pas être utilisé seul comme un traitement antiépileptique.
L'expérience avec la dexmedetomidine dans les troubles neurologiques sévères tels qu'un traumatisme crânien et après une intervention neurochirurgicale est limitée et il doit être utilisé avec précaution dans ces cas, en particulier si une sédation profonde est nécessaire. Dexmedetomidin Fresenius i.v. peut réduire le flux sanguin cérébral et la pression intracrânienne. Ceci devra être pris en compte avant de choisir un traitement.
Mortalité auprès des patients traités en soins intensifs ≤65 ans
L'étude SPICE III contrôlée randomisée et pragmatique réunissant 3'904 patients en état critique pris en charge en soins intensifs n'a permis de manière générale de n'observer aucune différence en termes de mortalité à 90 jours entre le groupe de la dexmedetomidine et le groupe du traitement standard (mortalité de 29.1% dans les deux groupes), mais elle a néanmoins permis de constater une hétérogénéité de l'effet sur la mortalité en fonction de l'âge. La dexmedetomidine a été associée au sein du groupe d'âge ≤65 ans à une mortalité supérieure à celle d'autres sédatifs (odds ratio 1.26; intervalle de confiance à 95% 1.02 à 1.56). Le mécanisme fondamental reste certes incertain, mais cette hétérogénéité de l'effet sur la mortalité en fonction de l'âge était néanmoins la plus marquée dans les cas où la dexmedetomidine avait été administrée précocement à haute dose afin d'obtenir la sédation profonde de patients hospitalisés pour d'autres raisons que pour une prise en charge post-opératoire. Cette hétérogénéité a augmenté simultanément à la hausse du score APACHE II. L'effet sur la mortalité n'était pas décelable en cas d'administration de dexmedetomidine en vue d'une sédation légère. Chez les patients plus jeunes, ces résultats doivent être mis en balance avec le bénéfice clinique attendu de la dexmedetomidine par rapport aux autres sédatifs.
Autre
Les agonistes alpha-2 ont rarement été associés à des réactions de sevrage lors de l'arrêt brutal du traitement après une utilisation prolongée. Cette possibilité devra être envisagée si le patient développe une agitation et une hypertension rapidement après l'arrêt de la dexmedetomidine.
Dexmedetomidine peut déclencher une hyperthermie qui ne répond pas aux thérapies conventionnelles.
Le traitement avec dexmedetomidine devra être arrêté dans l'éventualité où une fièvre persistante inexpliquée apparaît. L'utilisation chez les individus présentant des antécédents d'hyperthermie maligne n'est pas recommandée.
Des cas de diabète insipide ont été rapportés en relation avec le traitement par dexmedetomidine.
En cas de survenue d'une polyurie, il est recommandé d'arrêter la prise de dexmedetomidine et de contrôler le taux de sodium sérique ainsi que l'osmolalité urinaire.
Dexmedetomidin Fresenius i.v. 200 microgrammes/2 ml (contient 7.08 mg de sodium) et Dexmedetomidin Fresenius i.v. 400 microgrammes/4 ml (contient 14.16 mg de sodium) contiennent moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu'ils sont essentiellement «sans sodium».
Dexmedetomidin Fresenius i.v. 1000 microgrammes/10 ml contient 35.4 mg de sodium par ampoule, ce qui équivaut à 1.77% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Interactions

L'administration de la dexmedetomidine en association avec des anesthésiques, sédatifs, hypnotiques et opioïdes peut entraîner une potentialisation des effets de ces médicaments, y compris les effets sédatifs, anesthésiques et cardiorespiratoires.
Compte-tenu des interactions pharmacodynamiques possibles, il peut être nécessaire de réduire la dose de Dexmedetomidin Fresenius i.v., ou celle de l'anesthésique, du sédatif, de l'hypnotique, ou de l'opioïde, lorsque ces derniers sont administrés en concomitance.
L'inhibition des enzymes Cytochrome P, y compris le CYP2B6, par la dexmedetomidine a été étudiée chez des microsomes hépatiques humains en incubation. Les études in vitro suggèrent qu'il existe un potentiel d'interaction in vivo entre la dexmedetomidine et les substrats métabolisés principalement par le CYP2B6.
L'induction par la dexmedetomidine in vitro a été observée sur le CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 et CYP3A4, et l'induction in vivo ne peut être exclue. La signification clinique est inconnue.
La possibilité d'une augmentation des effets hypotenseurs et bradycardisants devra être prise en compte chez les patients recevant d'autres médicaments entraînant ces effets.
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de la dexmedetomidine chez la femme enceinte.
Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'homme n'est pas connu. Dexmedetomidin Fresenius i.v. ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que l'état de santé de la patiente ne nécessite un traitement avec dexmedetomidine.
Allaitement
Les données disponibles issues d'études effectuées chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de la dexmedetomidine ou de ses métabolites dans le lait maternel (voir rubrique «Données précliniques»). Un risque pour les nourrissons ne peut pas être exclu. La décision soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement par Dexmedetomidin Fresenius i.v. doit être prise en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Dexmedetomidin Fresenius i.v. a une influence importante sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
Les patients doivent être avertis du fait qu'ils ne doivent pas conduire ni réaliser des tâches dangereuses pendant une période suffisante après avoir reçu Dexmedetomidin Fresenius i.v. pour la sédation procédurale.

Effets indésirables

Sédation de patients adultes en USI (Unité de Soins Intensifs)
Les effets indésirables rapportés les plus fréquents avec dexmedetomidine en USI sont l'hypotension, l'hypertension et la bradycardie, survenant chez environ 25%, 15% et 13% des patients respectivement.
L'hypotension et la bradycardie étaient également les effets indésirables graves liés à dexmedetomidine les plus fréquents survenant chez respectivement 1.7% et 0.9% des patients en Unité de Soins Intensifs (USI) randomisés.
Sédation à visée diagnostique ou chirurgicale/sédation vigile
Les effets indésirables les plus fréquents rapportés avec dexmedetomidine dans la sédation à visée diagnostique ou chirurgicale sont listés ci-dessous (les protocoles d'essais cliniques de phase III contenaient un seuil prédéfini pour la déclaration de changement de pression artérielle, de fréquence respiratoire et de rythme cardiaque comme effets indésirables).
·Hypotension (55% dans le groupe ayant reçu dexmedetomidine vs. 30% dans le groupe placebo ayant reçu du midazolam et du fentanyl en médicament d'urgence).
·Dépression respiratoire (38% dans le groupe ayant reçu dexmedetomidine vs. 35% dans le groupe placebo ayant reçu du midazolam et du fentanyl en médicament d'urgence).
·Bradycardie (14% dans le groupe ayant reçu dexmedetomidine vs. 4% dans le groupe placebo ayant reçu du midazolam et du fentanyl en médicament d'urgence).
Les effets indésirables sont présentés selon la classification des classes de systèmes d'organes MedDRA (SOC) et de leur fréquence décroissante. Les fréquences suivantes sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1'000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Données issues d'études cliniques
Affections endocriniennes
Fréquence inconnue: diabète insipide.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: hyperglycémie, hypoglycémie.
Occasionnels: acidose métabolique, hypoalbuminémie.
Affections psychiatriques
Fréquents: agitation.
Occasionnels: hallucination.
Affections cardiaques
Très fréquents: bradycardie1,2.
Fréquents: ischémie myocardique ou infarctus, tachycardie.
Occasionnels: bloc AV, diminution du débit cardiaque, arrêt cardiaque.
Affections vasculaires
Très fréquents: hypotension1,2, hypertension1,2.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: dépression respiratoire2,3.
Occasionnels: dyspnée, apnée.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: nausées2, vomissement, bouche sèche2.
Occasionnels: distension abdominale.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquence inconnue: polyurie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: syndrome de sevrage, hyperthermie.
Occasionnels: inefficacité du médicament, soif.
1 Voir rubrique Description de certains effets indésirables sélectionnés.
2 Événement indésirable également observé dans les études portant sur la sédation procédurale.
3 Occurence «fréquente» dans les études portant sur la sédation en USI.
Description de certains effets indésirables sélectionnés
Une hypotension ou une bradycardie cliniquement significative devra être prise en charge comme décrit à la rubrique «Mises en garde et précautions».
Chez les sujets relativement sains hors unité de soins intensifs traités par la dexmedetomidine, la bradycardie a occasionnellement entraîné un arrêt sinusal ou une pause. Les symptômes ont souvent répondu à une surélévation des jambes et aux anticholinergiques tels que l'atropine. Dans des cas isolés, la bradycardie s'est transformée en périodes d'asystolie chez des patients présentant des antécédents de bradycardie. Des cas d'arrêt cardiaque ont également été rapportés, souvent précédés de bradycardie ou de bloc atrioventriculaires.
L'hypertension a été associée à l'utilisation d'une dose de charge et cette réaction peut être réduite en évitant cette dose de charge ou en réduisant la vitesse de perfusion ou la quantité de la dose de charge.
Enfants et adolescents
Dexmedetomidin Fresenius i.v. ne doit être utilisé que chez l'adulte (âgé de plus de 18 ans).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Plusieurs cas de surdosage à la dexmedetomidine ont été observés lors d'études cliniques mais également à partir de données de pharmacovigilance. Dans ces cas, les vitesses de perfusion de la dexmedetomidine ont atteint 60 microgrammes/kg/heure pendant 36 minutes chez un enfant de 20 mois et 30 microgrammes/kg/heure pendant 15 minutes chez un adulte.
Signes et symptômes
Les effets indésirables les plus fréquents rapportés en lien avec un surdosage dans ces cas sont la bradycardie, l'hypotension, l'hypertension, la sédation profonde, la dépression respiratoire et l'arrêt cardiaque.
Traitement
Dans les cas de surdosage accompagnés de signes cliniques, la perfusion de Dexmedetomidin Fresenius i.v. doit être diminuée ou arrêtée. Les effets attendus sont cardiovasculaires dans un premier temps, et doivent être pris en charge dès qu'ils se manifestent cliniquement (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). A des concentrations élevées, l'hypertension se présente plus fréquemment que l'hypotension. Lors d'études cliniques, des cas d'arrêt sinusal ont disparu spontanément ou ont répondu au traitement par un anticholinergique comme l'atropine.
La réanimation était nécessaire dans des cas isolés de surdosage grave résultant en un arrêt cardiaque.

Propriétés/Effets

Code ATC
N05CM18
Mécanisme d'action
La dexmedetomidine est un agoniste sélectif du récepteur alpha-2 avec des propriétés pharmacodynamiques étendues. Les effets sympatholytiques importants sont dûs à la diminution de la libération de la noradrénaline au niveau des terminaisons nerveuses. Une diminution de la stimulation du locus coeruleus, le principal noyau noradrénergique, situé dans le tronc cérébral est la cause des effets sédatifs.
Pharmacodynamique
La dexmedetomidine possède des effets antalgiques et anesthésiques/antalgiques.
Les effets cardiovasculaires dépendent de la dose; avec des vitesses de perfusion plus lentes les effets centraux sont dominants entraînant la diminution de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle. Avec des doses plus élevées, les effets périphériques vasoconstricteurs prédominent entraînant une augmentation de la résistance vasculaire systémique et de la pression artérielle, alors que l'effet bradycardisant est amplifié. Comme monothérapie et chez les sujets sains la dexmedetomidine n'a relativement pas d'effet dépresseur respiratoire.
Efficacité clinique
Sédation de l'adulte en USI (Unité de Soins Intensifs)
Dans les deux études pivot menées en unité de soins intensifs chez des patients sédatés jusqu'à 14 jours, après instauration de la sédation par le propofol ou le midazolam, les patients ont été randomisés pour recevoir de la dexmedetomidine ou le produit de contrôle. Le premier critère d'évaluation primaire était le pourcentage de temps passé dans le niveau de sédation requis (RASS 0 à -3). En moyenne, les valeurs s'élevaient respectivement à 64.6% comparé à 64.7% pour la dexmedetomidine et le propofol et 60.7% comparé à 56.6% pour la dexmedetomidine et le midazolam. Ces différences n'étaient pas statistiquement significatives. Un plus grand nombre de patients dans les groupes sous dexmedetomidine ont abandonné l'étude prématurément en raison d'un manque d'efficacité. Toutefois, compte tenu de toutes les causes, les raisons des abandons n'étaient pas différentes de celles des groupes sous propofol ou midazolam.
Le deuxième critère d'évaluation primaire, à savoir la durée de la ventilation assistée, s'élevait en moyenne à 96.5 heures pour la dexmedetomidine comparé à 117.5 heures pour le propofol, et 123.0 heures pour la dexmedetomidine comparé à 164 heures pour le midazolam. Ces différences n'étaient pas statistiquement significatives et n'avaient aucune influence sur la durée de l'hospitalisation en unité de soins intensifs ou de l'hospitalisation en général.
En comparaison avec les deux médicaments (midazolam et propofol), les patients étaient plus facilement réveillés, plus coopératifs et plus capables de communiquer, qu'ils aient des douleurs ou non. Les patients traités par la dexmedetomidine ont présenté une hypotension et une bradycardie plus fréquente mais moins de cas de tachycardie que les patients recevant le midazolam et des cas plus fréquents de tachycardie mais une fréquence similaire d'hypotension chez les patients traités par le propofol.
Dans des études cliniques contrôlées versus placebo menées en unité de soins intensifs chez une population en post-opératoire jusqu'à 24 heures, la dexmedetomidine a réduit significativement le besoin de recourir à un sédatif d'urgence (midazolam ou propofol) ou à des opioïdes pour une sédation.
Sédation procédurale/sédation vigile
L'efficacité et la sécurité de la dexmedetomidine pour la sédation de patients non-intubés avant et/ou pendant un acte à visée chirurgicale ou diagnostique ont été évaluées dans deux essais cliniques multicentriques randomisés en double aveugle contrôlés par placebo:
Essai clinique 1: patients randomisés subissant une opération chirurgicale non urgente ou un acte à visée chirurgicale ou diagnostique sous soins anesthésiques contrôlés et anesthésie locale/régionale, recevant une perfusion de charge de dexmedetomidine de 1 microgramme/kg (n = 129) ou de 0.5 microgramme/kg (n = 134) ou un placebo (solution saline standard) (n = 63) administrée sur 10 minutes et suivie d'une perfusion d'entretien commençant à 0.6 microgramme/kg/heure. La perfusion d'entretien pouvait être ajustée par paliers de 0.2 microgramme/kg/heure à 1 microgramme/kg/heure. La proportion de patients ayant atteint le niveau de sédation souhaité (évaluation de l'échelle de vigilance/sédation par l'observateur ≤4) sans utilisation de midazolam en médicament d'urgence était de 54% dans le groupe dexmedetomidine 1 microgramme/kg et de 40% dans le groupe dexmedetomidine 0.5 microgramme/kg comparé à 3% dans le groupe placebo. La différence de risque concernant la proportion de patients ne nécessitant pas de midazolam comme médicament d'urgence était de 48% (IC à 95%: 37% à 57%) et de 40% (IC 95%: 28% à 48%) chez les patients randomisés pour recevoir de la dexmedetomidine 1 microgramme/kg et 0.5 microgramme/kg, respectivement, comparé au placebo. La dose médiane (intervalle) de midazolam en médicament d'urgence était de 1.5 (0.5 à 7.0) mg dans le groupe dexmedetomidine 1 microgramme/kg, de 2.0 (0.5 à 8.0) mg dans le groupe dexmedetomidine 0.5 microgramme/kg et de 4.0 (0.5 à 14.0) mg dans le groupe placebo. La différence des moyennes de doses de midazolam en médicament d'urgence dans les groupes dexmedetomidine 1 microgramme/kg et 0.5 microgramme/kg comparés au groupe placebo était respectivement de -3.1 mg (95% IC: -3.8 à -2.5) et -2.7 mg (95% IC: -3.3 à -2.1) en faveur de dexmedetomidine. Le delai médian avant la première dose d'urgence était de 114 minutes dans le groupe dexmedetomidine 1.0 microgramme/kg, 40 minutes dans le groupe dexmedetomidine 0.5 microgramme/kg et 20 minutes dans le groupe placebo.
Essai clinique 2: patients vigiles subissant une intubation par sonde à fibre optique sous anesthésie locale avant des mesures chirurgicales ou diagnostiques ont été randomisés pour recevoir une perfusion de charge de dexmedetomidine de 1 microgramme/kg (n = 55) ou un placebo (solution saline standard) (n = 50) administrée sur 10 minutes et suivie d'une perfusion d'entretien de 0.7 microgramme/kg/heure. Pour maintenir l'échelle de Sédation de Ramsay ≥2, 53% des patients recevant dexmedetomidine n'ont pas eu besoin de midazolam en médicament d'urgence contre 14% des patients recevant le placebo. La différence de risque concernant la proportion de patients dans le groupe dexmedetomidine n'ayant pas eu besoin de midazolam en médicament d'urgence était de 43% (95% IC: 23% à 57%) comparé au placebo. La dose moyenne de midazolam en médicament d'urgence était de 1.1 mg dans le groupe dexmedetomidine et de 2.8 mg dans le groupe placebo. La différence des moyennes de doses de midazolam d'urgence était -1.8 mg (95% IC: -2.7 à -0.86) en faveur de dexmedetomidine.
Sécurité et efficacité en pédiatrie
Dexmedetomidin Fresenius i.v. ne doit être utilisé que chez l'adulte (âgé de plus de 18 ans).

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de la dexmedetomidine a été évaluée à court terme à la suite d'une administration IV chez des volontaires sains et à long terme en perfusion chez une population en unité de soins intensifs.
La pharmacocinétique de la dexmedetomidine est linéaire pour les doses allant de 0.2 à 1.4 microgrammes/kg/heure et il n'y a pas d'accumulation pour un traitement allant jusqu'à 14 jours.
Absorption
Aucune information.
Distribution
La dexmedetomidine présente un modèle à deux compartiments. Chez les volontaires sains, une phase de distribution rapide est observée avec une estimation centrale de la demi-vie (t½α) à environ 6 minutes. L'estimation du volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) moyen est d'environ 1.16 à 2.16 l/kg (90 à 151 litres).
La dexmedetomidine se lie à 94% aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines plasmatiques est constante pour des concentrations allant de 0.85 à 85 ng/ml. La dexmedetomidine se lie à la fois à l'albumine sérique humaine et à l'Alpha 1 glycoprotéine acide avec une liaison majoritaire de la dexmedetomidine dans le plasma à l'albumine sérique.
Métabolisme
La dexmedetomidine est éliminée en grande partie par métabolisation hépatique. Il existe trois types de réactions initiales métaboliques: N-glucuronidation directe, N-méthylation directe et oxydation catalytique par le cytochrome P450. Les métabolites circulants en plus grande quantité sont deux N-glucuronides isomériques. Le métabolite H-1, N-methyl 3-hydroxymethyl dexmedetomidine O-glucuronide, est également un produit circulant majeur issu de la biotransformation de la dexmedetomidine. Le cytochrome P450 catalyse la formation de deux autres métabolites circulants, 3-hydroxymethyl dexmedetomidine produit par l'hydroxylation au groupement 3-méthyle de la dexmedetomidine et H-3 produit par l'oxydation au niveau du noyau imidazolé. Les données disponibles suggèrent que la formation des métabolites oxydés est médiée par de nombreuses formes de CYP (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 et CYP2C19). Ces métabolites présentent une activité pharmacologique négligeable.
Élimination
Suivant l'administration IV de dexmedetomidine marquée par un agent radioactif, environ 95% de la radioactivité était retrouvée dans les urines et 4% dans les fèces après 9 jours. Les métabolites urinaires les plus fréquents sont deux isomères N-glucuronides, qui représentent à eux deux 34% de la dose, et N-méthyle O-glucuronide, qui représentent 14.5% de la dose. Les métabolites mineurs de la dexmedetomidine sont l'acide carboxylique, la 3-hydroxymethyl dexmedetomidine et l'O-glucuronide représentant chacun environ 1.1 à 7.7% de la dose. Moins de 1% de la substance mère inchangée a été retrouvée dans les urines. Environ 28% des métabolites urinaires sont des métabolites polaires non identifiés.
L'estimation de la demi-vie d'élimination terminale (t½) moyenne est d'environ 1.9 à 2.5 h (min 1.35 h max 3.68 h). La valeur de la clairance plasmatique (Cl) est estimée en moyenne à environ 0.46 à 0.73 l/h/kg (35.7 à 51.1 l/h). Le poids corporel moyen associé à ces valeurs de Vss et Cl est de 69 kg.
La demi-vie, d'une moyenne de 3.74 heures chez les patients traités en soins intensifs, était un peu plus longue que chez les sujets sains. La clairance était similaire, à savoir 41.4 l/h.
Cinétique pour certains groupes de patients
Aucune différence pharmacocinétique majeure n'a été observée en fonction du sexe ou de l'âge.
Troubles de la fonction hépatique
La liaison aux protéines plasmatiques de la dexmedetomidine est diminuée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique comparativement aux sujets sains. Le pourcentage moyen de dexmedetomidine non liée dans le plasma allait de 8.5% chez les sujets sains à 17.9% chez les sujets insuffisants hépatiques sévères. Les sujets présentant des niveaux d'atteintes hépatiques différents (Classe A, B, ou C du Child-Pugh) ont présenté une diminution de la clairance hépatique de la dexmedetomidine et une prolongation de la t½ d'élimination plasmatique. La valeur de la clairance moyenne de la dexmedetomidine non liée chez des sujets avec une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère était de 59%, 51% et 32% respectivement de celle observée chez les sujets sains. La t½ moyenne des sujets avec une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère était prolongée à 3.9, 5.4 et 7.4 heures, respectivement. Bien que la dexmedetomidine soit dosée en fonction de l'effet, il peut être nécessaire d'envisager une diminution de la dose initiale ou d'entretien chez les patients insuffisants hépatiques en fonction du niveau de l'atteinte et de la réponse.
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique de la dexmedetomidine chez les patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine < 30 ml/min) n'est pas altérée comparée aux sujets sains.
Enfants et adolescents
Dexmedetomidin Fresenius i.v. ne doit être utilisé que chez l'adulte (âgé de plus de 18 ans).

Données précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration unique ou répétée, et de génotoxicité, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Les études de toxicité de la reproduction n'ont montré aucun effet sur la fertilité mâle ou femelle chez le rat, et aucun effet tératogène n'a été observé chez le rat ou le lapin. Dans l'étude chez le lapin, la dose maximale administrée par voie intraveineuse, 96 microgrammes/kg/jour, a produit des expositions comparables aux niveaux d'exposition observés en clinique. Chez le rat, l'administration par voie sous-cutanée à la dose maximale, 200 microgrammes/kg/jour, a causé une augmentation de la mortalité embryo-fœtale et une diminution du poids des fœtus. Ces effets ont clairement été associés à une toxicité maternelle. La diminution du poids des fœtus a été notée également lors des études de fécondité chez le rat à des doses de 18 microgrammes/kg/jour et était accompagnée d'un retard d'ossification à la dose de 54 microgrammes/kg/jour. Le niveau d'exposition observé chez les rats est en dessous de la dose d'exposition en clinique.
Des études effectuées avec la dexmedetomidine radiomarquée, administrée par voie sous-cutanée à des rates allaitantes ont mis en évidence l'excrétion de la dexmedetomidine ou de ses métabolites dans le lait maternel.

Remarques particulières

Incompatibilités
Dexmedetomidin Fresenius i.v. ne doit être mélangé qu'avec les solutions pour perfusion recommandées à la rubrique «Remarques concernant la manipulation». Dexmedetomidin Fresenius i.v. ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments avant son utilisation.
Stabilité
Stabilité de la solution à diluer
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Stabilité des solutions préparées
La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 25°C.
Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi devrait être utilisée immédiatement après la dilution/reconstitution. Si cela n'est pas possible, le délai d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur mais, de manière générale, l'entreposage ne devrait pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C, sauf si la dilution/reconstitution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
Conserver les flacons dans leur carton pour les protéger de la lumière.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Les flacons sont à usage unique.
Préparation de la solution
Dexmedetomidin Fresenius i.v. peut être dilué dans du glucose à 5%, une solution de Ringer lactate, solution de mannitol à 20% ou de chlorure de sodium à 0.9% pour obtenir la concentration souhaitée de 4 microgrammes/ml ou de 8 microgrammes/ml avant administration. Voir les tableaux ci-dessous pour les volumes nécessaires à la préparation de la perfusion.
Si la concentration requise est de 4 microgrammes/ml:

Si la concentration requise est de 8 microgrammes/ml:

La solution doit être secouée légèrement pour se mélanger correctement.
Les préparations pour usage parentéral doivent être examinées visuellement pour détecter d'éventuelles particules et décoloration avant administration.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

69275 (Swissmedic).

Présentation

Dexmedetomidin Fresenius i.v. 200 microgrammes/flacon de 2 ml: boîtes de 10 flacons (A).
Dexmedetomidin Fresenius i.v. 400 microgrammes/flacon de 4 ml: boîtes de 10 flacons (A).
Dexmedetomidin Fresenius i.v. 1000 microgrammes/flacon de 10 ml: boîtes de 10 flacons (A).

Titulaire de l’autorisation

Fresenius Kabi (Schweiz) AG, Kriens

Mise à jour de l’information

Janvier 2022.