Propriétés/Effets

Code ATC
L01EX27
Mécanisme d'action
Le capivasertib est un inhibiteur puissant de l'activité kinase de l'ensemble des 3 isoformes de la sérine-thréonine kinase AKT (AKT1, AKT2 et AKT3). L'AKT participe à la régulation de nombreux processus cellulaires, comme la survie cellulaire, la prolifération cellulaire, le cycle cellulaire, le métabolisme cellulaire, la transcription génique et la migration cellulaire. L'activation d'AKT dans les tumeurs résulte de l'activation en amont par d'autres voies de signalisation, de mutations d'AKT, d'une perte de fonction du gène PTEN (phosphatase and tensin homolog) et de mutations dans la sous-unité catalytique de PI3K (PIK3CA).
Le capivasertib inhibe la phosphorylation des substrats d'AKT en aval, comme la GSK3β (glycogen synthase kinase 3-β) et le PRAS40 (proline-rich AKT substrate 40 kDa), et réduit la croissance d'un nombre important de lignées cellulaires de tumeurs solides et des cancers hématologiques, ainsi que plusieurs lignées cellulaires du cancer du sein.
Le traitement associant capivasertib et fulvestrant a montré un effet antitumoral plus important dans toute une série de modèles humains de cancer du sein qui se basaient sur des xénogreffes provenant de patients (PDX) et étaient représentatifs de différents types de cancer du sein. Ces modèles comprenaient non seulement des modèles sans mutations ou altérations avérées de PIK3CA, PTEN ou AKT, mais aussi des modèles avec mutations ou altérations de PIK3CA, PTEN ou AKT.
Électrophysiologie cardiaque
D'après une analyse de l'impact de l'exposition chez 180 patients présentant des tumeurs solides avancées qui recevaient des doses de capivasertib comprises entre 80 et 800 mg, l'allongement du QTcF était de 3,87 ms (IC à 90 %: 2,77-4,97) à la Cmax moyenne à l'état d'équilibre après une administration de 400 mg deux fois par jour.
Efficacité clinique
L'étude CAPItello-291 était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, évaluant l'efficacité et la sécurité de Truqap associé au fulvestrant chez des femmes adultes ménopausées ou non ménopausées et chez des hommes adultes qui présentaient un cancer du sein HR positif et HER2 négatif localement avancé (inopérable) ou métastatique ayant récidivé ou progressé pendant ou après un traitement par un inhibiteur de l'aromatase. Dans les tumeurs des patients de la population avec altérations de PIKCA/AKT1/PTEN, une analyse in vitro validée devait mettre en évidence au moins une altération moléculaire dans les gènes PIK3CA, AKT1 ou PTEN.
Le statut tissulaire des patientes par rapport aux altérations devait être établi à l'aide d'un test validé qui mettait en évidence une ou plusieurs altérations géniques d'AKT1 (tout variant court E17K avec effet sur la protéine), PIK3CA (variants courts R88Q, N345K, C420R, E542K, E545A/D/G/K/Q, Q546E/K/P/R, M1043V/I, H1047L/R/Y et G1049R) ou PTEN (variants courts C124R/S, G129E/V/R, R130Q/G/L/P, C136R/Y, S170R et R173C ou toute mutation de perte de fonction de PTEN, telles que des mutations non-sens, des mutations du cadre de lecture ou des mutations sur site d'épissage, toute délétion homozygote d'un ou plusieurs exons, tout réarrangement).
Étaient exclus de l'étude les patients avec plus de 2 lignes antérieures de thérapie endocrinienne du cancer localement avancé (inopérable) ou métastatique, avec plus de 1 ligne de chimiothérapie du cancer localement avancé (inopérable) ou métastatique, avec un traitement antérieur par des inhibiteurs d'AKT, de PI3K ou de mTOR, du fulvestrant et/ou d'autres SERD, avec des anomalies cliniquement significatives du métabolisme du glucose (définis comme les patients avec un diabète de type 1 ou de type 2 insulinodépendant et/ou un taux d'HbA1c ≥8,0 % [63,9 mmol/mol]), avec une cardiopathie cliniquement significative dans l'anamnèse, y compris un intervalle QTcF > 470 ms, avec des facteurs augmentant le risque d'allongement de l'intervalle Qtc, d'arythmie ou de dégradation de la fonction cardiaque, et avec une atteinte viscérale symptomatique ou toute pathologie rendant le patient non admissible à une thérapie endocrinienne.
Au total, 708 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir le traitement par 400 mg de Truqap (N = 355) ou le placebo (N = 353) deux fois par jour pendant 4 jours, suivis de 3 jours sans traitement, pendant chaque semaine d'un cycle de traitement de 28 jours. L'administration du fulvestrant 500 mg a eu lieu aux jours 1 et 15 du cycle 1, puis au jour 1 d'un cycle de 28 jours. Les femmes non ménopausées ou en périménopause étaient traitées par un agoniste de la LH-RH. La randomisation a été stratifiée selon la présence de métastases hépatiques, selon l'existence d'un traitement préalable par des inhibiteurs de CDK4/6 et selon la zone géographique (zone 1: États-Unis, Canada, Europe de l'Ouest, Australie et Israël, vs zone 2: Amérique latine, Europe de l'Est et Russie, vs zone 3: Asie). Le traitement a été administré jusqu'à la progression de la maladie, le décès, le retrait du consentement ou la survenue d'une toxicité inacceptable. Avant la randomisation, un échantillon tumoral a été prélevé pour établir rétrospectivement le statut d'altération de PIK3CA/AKT1/PTEN par un test centralisé.
Les données démographiques et les caractéristiques à la référence étaient bien équilibrées entre les bras de traitement. L'âge médian des 289 patients dont les tumeurs présentaient des altérations de PIK3CA/AKT1/PTEN était de 59 ans (plage: 34 à 90); 99 % étaient des femmes; 52 % étaient caucasiennes, 29 % asiatiques et 1,0 % noires; 65,7 % présentaient un score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 et 33,9 % un score ECOG de 1; 18 % étaient non ménopausées ou en périménopause. Tous les patients avaient auparavant reçu une thérapie endocrinienne (100 % un traitement par inhibiteur de l'aromatase et 44,1 % par tamoxifène). Un traitement préalable par un inhibiteur de CDK4/6 a été rapporté chez 71 % des patients. Une chimiothérapie du cancer localement avancé (inopérable) ou métastatique a été rapportée chez 18 % des patients. Les données démographiques des patients dont les tumeurs présentaient des altérations de PIK3CA (76 % des patients), AKT1 (13 % des patients) ou PTEN (17 % des patients) étaient dans l'ensemble représentatives de la population totale de l'étude.
Le double critère d'évaluation primaire était la survie sans progression (SSP) évaluée par l'investigateur (PFS) dans la population totale et la SSP parmi les patients dont les tumeurs présentaient des altérations de PIK3CA/AKT1/PTEN d'après les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1. Les principaux critères secondaires d'évaluation, c'est-à-dire la survie globale (SG) et le taux de réponse objective (TRO), seront analysés formellement aux prochaines échéances des données.
Au moment de l'analyse primaire, la durée médiane de suivi de la SSP dans la population totale était de 13 mois (plage 0 à 25 mois) chez les patients censurés.
Chez les patients dont les tumeurs présentaient des altérations de PIK3CA/AKT1/PTEN, l'étude a montré une amélioration statistiquement significative de la SSP pour les patients sous Truqap plus fulvestrant par rapport aux patients sous placebo plus fulvestrant. Les résultats de la SSP obtenus par l'évaluation de l'investigateur ont été corroborés par les résultats concordants d'une évaluation effectuée par un comité d'examen indépendant en aveugle (BIRC). Une évaluation provisoire de la SG dans la population totale (28 % de maturité des données) et de la population avec altérations (30 % de maturité des données) au moment de l'analyse primaire de la SSP n'indique pas que le traitement par capivasertib plus fulvestrant a un effet défavorable sur la survie par rapport au traitement par placebo plus fulvestrant.
Le Tableau 10 récapitule les résultats d'efficacité pour les patients dont les tumeurs présentaient des altérations de PIK3CA/AKT1/PTEN.
Tableau 10: Survie sans progression d'après l'évaluation de l'investigateur pour les patients dont les tumeurs présentaient des altérations de PIK3CA/AKT1/PTEN

a Modèle stratifié à risques proportionnels de Cox. Un hazard ratio < 1 parle en faveur de l'association capivasertib + fulvestrant. Pour la population totale, test log-rank et modèle de Cox stratifiés selon la présence de métastases hépatiques (oui vs non), l'existence d'un traitement préalable par des inhibiteurs de CDK4/6 (oui vs non) et la zone géographique (zone 1: États-Unis, Canada, Europe de l'Ouest, Australie et Israël, vs zone 2: Amérique latine, Europe de l'Est et Russie, vs zone 3: Asie). Pour la population avec altérations, test logrank et modèle de Cox stratifiés selon la présence de métastases hépatiques (oui vs non) et l'existence d'un traitement préalable par des inhibiteurs de CDK4/6 (oui vs non).
b Test log-rank stratifié.
Dans tous les sous-groupes prédéfinis, y compris dans celui avec exposition antérieure à des inhibiteurs de CDK4/6, ainsi que dans la population avec tumeur sans altérations, qui comprenait les patients avec confirmation de tumeur sans altérations et les patients dont les résultats au test n'étaient pas disponibles, les résultats de SSP pour les patients traités par Truqap plus fulvestrant étaient cohérents avec les résultats de l'analyse primaire.