Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du capivasertib a été caractérisée chez des sujets sains et chez des patients qui présentaient des tumeurs solides. L'exposition systémique (ASC et Cmax) augmentait de manière approximativement proportionnelle à la dose administrée pour des doses comprises entre 80 et 640 mg. Après l'administration intermittente de capivasertib 400 mg deux fois par jour pendant 4 jours, suivis de 3 jours sans prise, les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes tous les 3e et 4e jour de prise de chaque semaine à partir de la 2e semaine. Pendant les jours sans prise, les concentrations plasmatiques sont faibles (environ 0,5 % à 15 % de la Cmax à l'état d'équilibre).
Absorption
Le capivasertib est rapidement résorbé et la concentration plasmatique maximale (Cmax) est observée chez les patients après 1 à 2 heures approximativement. La biodisponibilité moyenne absolue est de 29 %.
Influence de la prise d'aliments
Lors de l'administration du capivasertib après un repas riche en lipides et en calories (env. 1000 kcal), le ratio non à jeun/à jeun était respectivement de 1,32 et 1,23 pour l'ASC et la Cmax, par rapport à une administration après une nuit de jeûne. Lors de l'administration de capivasertib après un repas pauvre en lipides et en calories (env. 400 kcal), l'exposition était comparable à celle après une administration à jeun, avec un ratio non à jeun/à jeun de respectivement 1,14 et 1,21 pour l'ASC et la Cmax. L'administration avec des aliments n'a pas entraîné de changements cliniquement significatifs de l'exposition.
Distribution
Le volume de distribution moyen (Vss) était de 205 l après une administration par voie intraveineuse chez des sujets sains. Le capivasertib ne se lie pas fortement aux protéines plasmatiques (proportion non liée de 22 %), et le rapport sang/plasma est de 1,40.
Métabolisme
Le capivasertib est principalement métabolisé par les enzymes CYP3A4 et UGT2B7. Le principal métabolite dans le plasma humain était un éther glucuronide, qui comptait pour 78,4 % de toutes les substances associées au principe actif présentes dans le plasma. Le capivasertib comptait pour 9,2 % de toutes les substances associées au principe actif qui circulaient dans le plasma. Aucun métabolite actif n'a été identifié.
Élimination
La demi-vie effective après une administration répétée à des patients était de 8,3 heures. La clairance plasmatique totale moyenne était de 38 l/h après une administration unique par voie intraveineuse à des sujets sains. La clairance plasmatique totale moyenne était de 60 l/h après une administration unique par voie orale; elle diminuait de 8 % après une administration répétée de 400 mg deux fois par jour.
Après une dose orale unique de 400 mg, on a retrouvé en moyenne 45 % de la dose radioactive dans les urines et 50 % dans les selles. La clairance rénale représentait 21 % de la clairance totale après une administration par voie intraveineuse. Le capivasertib est principalement éliminé par métabolisation.
Cinétique pour certains groupes de patients
Influence du groupe ethnique, de l'âge, du sexe et du poids
Le groupe ethnique (y compris les patients caucasiens et asiatiques), le sexe ou l'âge n'ont eu aucune influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique du capivasertib. Une corrélation statistiquement significative a été établie entre la clairance orale apparente du capivasertib et le poids corporel. Par rapport à un patient avec un poids corporel de 66 kg, l'ASC est plus élevée de 12 % chez un patient de 47 kg. Un ajustement posologique du fait du poids corporel ne se justifie pas, car l'effet prédit sur l'exposition au capivasertib était minime.
Troubles de la fonction rénale
D'après les analyses pharmacocinétiques de population, l'ASC et la Cmax chez les patients avec une légère insuffisance rénale (clairance de la créatinine entre 51 et 80 ml/min) étaient 1 % plus élevées par rapport aux patients avec une fonction rénale normale. L'ASC et la Cmax chez les patients avec une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine entre 31 et 50 ml/min) étaient 16 % plus élevées par rapport aux patients avec une fonction rénale normale.
Il n'existe pas de données concernant l'insuffisance rénale sévère ou terminale (clairance de la créatinine < 30 ml/min).
Troubles de la fonction hépatique
D'après les analyses pharmacocinétiques de population, l'ASC et la Cmax chez les patients avec une légère insuffisance hépatique (bilirubine ≤ LNS et ASAT > LNS, ou bilirubine > 1 LNS à ≤1,5 LNS) étaient 5 % plus élevées par rapport aux patients avec une fonction hépatique normale. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère.
Sur la base de données limitées, l'ASC et la Cmax chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée (bilirubine > 1,5 LNS à ≤3 LNS) étaient respectivement 17 % et 13 % plus élevées par rapport aux patients avec une fonction hépatique normale. Les données concernant les patients avec une insuffisance hépatique modérée sont limitées (n = 7) et il n'existe pas de données concernant les patients avec une insuffisance hépatique sévère.