Données précliniques

Toxicité en cas d'administration répétée
Les principaux organes et systèmes d'organes cibles de la toxicité étaient les voies de signalisation de l'insuline (concentrations élevées de glucose et d'insuline chez les souris, les rats et les chiens), les organes reproducteurs mâles (dégénérescence tubulaire chez les souris, les rats et les chiens) et le système rénal chez les rats et les chiens (polyurie, diminution de la taille des cellules épithéliales des tubules, diminution de la taille et du poids des reins). Ces manifestations constatées après un mois d'administration étaient en grande partie réversibles dans un délai d'un mois après l'arrêt de l'administration, à l'exception des altérations au niveau des testicules et des épididymes, qui étaient encore présentes chez les rats 28 jours après la dernière dose, mais avec une moindre gravité. Ces manifestations sont apparues à des concentrations plasmatiques inférieures ou comparables à celles chez l'être humain (env. 0,14 à 2 fois) à la dose recommandée de 400 mg deux fois par jour (sur la base de l'ASC totale). Chez les chiens, on a également observé des effets sur la fonction cardiaque (allongement de l'intervalle QTc, modification de la contractilité cardiaque et baisse de la tension artérielle), qui sont survenus à des concentrations plasmatiques (environ 1,5 à 3 fois) plus élevées que celles atteintes chez l'être humain après administration de la dose recommandée de 400 mg deux fois par jour (sur la base de la Cmax totale).
Mutagénicité et carcinogénicité
Le capivasertib n'a pas montré de potentiel mutagène ou génotoxique in vitro. Lors de l'administration par voie orale à des rats, le capivasertib a induit la formation de micronoyaux dans la moelle osseuse par un mécanisme d'action aneugène.
Aucune étude de carcinogénicité n'a été conduite avec le capivasertib.
Toxicité sur la reproduction
Dans une étude embryofœtale chez les rats, le capivasertib a entraîné une augmentation des pertes post-implantatoires, une augmentation de la mortalité embryonnaire précoce accompagnée d'une réduction du poids de l'utérus gravide et du poids fœtal, ainsi que des modifications viscérales minimes chez les fœtus. Ces effets ont été observés à une dose de 150 mg/kg/jour qui a donné lieu à une toxicité maternelle et à laquelle les concentrations plasmatiques correspondaient à environ 0,8 fois l'exposition chez l'être humain à la dose recommandée de 400 mg deux fois par jour (sur la base de l'ASC totale). Lors de l'administration de capivasertib à des rates gravides à une dose de 150 mg/kg/jour pendant toute la durée de la gestation et au début de la lactation, on a observé une réduction du poids de la portée et des ratons.
L'exposition des ratons allaités au capivasertib a été confirmée, ce qui indique un risque d'excrétion du capivasertib dans le lait maternel.
Fertilité
Chez les rats mâles, le capivasertib n'a pas eu d'effets sur la fertilité. Les effets sur la fertilité chez les femelles n'ont pas été étudiés dans le cadre de l'expérimentation animale.