Propriétés/Effets

Code ATC
L04AJ09
Mécanisme d’action
Le danicopan se lie de façon réversible au facteur D du complément et agit comme un inhibiteur sélectif de la fonction du facteur D. En inhibant le facteur D, le danicopan bloque l’activation de la voie alterne (VA) de l’activation du complément, ce qui empêche la synthèse de plusieurs protéines effectrices, dont les fragments de C3. Le dépôt de fragments de C3 à la surface des érythrocytes est une cause majeure de l’HEV qui peut devenir cliniquement significative chez un petit sous-groupe de patients atteints d’HPN traités par un inhibiteur de la fraction C5 du complément.
Pharmacodynamique
Les données pharmacodynamiques obtenues lors d’études menée chez des volontaires sains et des patients atteints d’HPN montrent que le danicopan inhibe de façon significative la VA du système du complément, comme le prouvent le biomarqueur ex-vivo de l’activité sérique de la VA et le biomarqueur in-vivo des taux plasmatiques de Bb. Des études menées chez des patients atteints d’HPN ont par ailleurs montré que le danicopan diminue le dépôt de fragments de C3 du complément sur les érythrocytes (RBCs) HPN circulants.
Dans des études sur des volontaires sains avec des doses uniques et des doses multiples croissantes, le danicopan a provoqué une inhibition dose-dépendante de l’activité de la VA avec différents schémas posologiques. En outre, le taux de Bb était considérablement diminué dans toutes les cohortes de dosage. Comme la protéine Bb est un produit de clivage formé directement par l’action du facteur D, cette diminution constitue une preuve directe que le danicopan inhibe le facteur D in-vivo.
Chez des patients atteints d’HPN présentant une HEV cliniquement significative traités par le danicopan (Voydeya) à des doses de 100 mg trois fois par jour à 200 mg trois fois par jour en association avec un schéma thérapeutique existant par ravulizumab ou eculizumab, les résultats ont montré une inhibition de l’activité de la VA. Après administration de danicopan (Voydeya), le taux plasmatique de Bb, un biomarqueur in-vivo de l’inhibition du facteur D, avait diminué par rapport au taux initial. De plus, le traitement par le danicopan (Voydeya) a induit une diminution marquée du dépôt de fragments de C3 sur les érythrocytes HPN circulants mesurable.
Électrophysiologie cardiaque
Des doses uniques de 400 mg, 800 mg ou 1200 mg de danicopan administrées par voie orale n’ont pas entraîné d’allongement de l’intervalle QTc. Il n’a pas été observé de signaux explicites concernant des anomalies des intervalles ou des formes d’ondes sur l’ECG.
Efficacité clinique
L’efficacité et la sécurité du danicopan (Voydeya) en association avec le ravulizumab ou l’eculizumab chez les patients adultes atteints d’HPN présentant une HEV cliniquement significative ont été évaluées dans une étude de phase III internationale, randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo (ALXN2040-PNH-301). Dans cette étude ont été inclus 86 patients atteints d’HPN qui avaient été traités par le ravulizumab ou l’eculizumab à une dose stable pendant au moins les 6 mois précédant l’inclusion et qui présentaient une anémie (taux d’hémoglobine [Hb] ≤ 9,5 g/dL) avec un taux absolu de réticulocytes ≥ 120 × 109/L, avec ou sans support transfusionnel.
Le danicopan (Voydeya) était administré conformément à la posologie recommandée indiquée à la rubrique « Posologie/Mode d’emploi » (150 mg trois fois par jour, et jusqu’à une dose maximale de 200 mg trois fois par jour en fonction de la réponse clinique).
Les antécédents vaccinaux étaient passés en revue et les patients devaient recevoir une vaccination antiméningococcique avant ou au moment de l’instauration du traitement par le danicopan (Voydeya) si le statut vaccinal au cours des 3 ans précédents ne pouvait pas être vérifié.
Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir le danicopan (Voydeya) ou le placebo trois fois par jour pendant 12 semaines en plus du traitement de fond par ravulizumab ou eculizumab administré dans les deux groupes. Après la semaine 12, tous les patients ont reçu le danicopan (Voydeya) en association avec leur traitement de fond par ravulizumab ou eculizumab jusqu’à la semaine 24. À la fin des périodes de traitement (semaine 24), il était proposé aux patients d’entrer dans une période d’extension à long terme (ELT) au cours de laquelle ils continuaient à recevoir le danicopan (Voydeya) avec le traitement de fond par ravulizumab ou eculizumab.
Les caractéristiques démographiques et données initiales étaient généralement équilibrées entre les groupes de traitement. L’historique de l’HPN était comparable entre le groupe recevant le danicopan (Voydeya) et le groupe contrôle recevant le placebo. L’âge moyen à l’inclusion était de 52,8 ans et la majorité des patients étaient de sexe féminin (62,8 %). Lors de l’inclusion, le taux moyen d’hémoglobine était de 7,75 g/dL [4,81 mmol/L] et le taux moyen de réticulocytes était de 239,40 × 109/L. Au cours des 24 semaines précédant l’administration de la première dose, 76 patients (88,4 %) avaient reçu des transfusions de CGR ou de sang total et le nombre moyen de transfusions était de 2,6. Le taux moyen de LDH était de 298,13 U/L et le score FACIT-Fatigue moyen de 33,24. Dans cette étude ont été inclus 51 patients (59,3 %) traités par le ravulizumab et 35 patients (40,7 %) traités par l’eculizumab.
Le critère d’évaluation principal était la variation du taux d’Hb entre l’inclusion et la semaine 12. Les critères secondaires essentiels étaient le pourcentage de patients ayant obtenu une augmentation ≥ 2 g/dL [1,2 mmol/L] du taux d’Hb à la semaine 12 en l’absence de transfusion, le pourcentage de patients n’ayant pas eu besoin de transfusion jusqu’à la semaine 12 incluse, la variation du score du questionnaire d’évaluation fonctionnelle de la fatigue dans le traitement des maladies chroniques (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy [FACIT]-Fatigue) à la semaine 12 par rapport au score initial et la variation en nombre absolu des réticulocytes à la semaine 12 par rapport à la valeur initiale. L’absence de recours aux transfusions était considérée comme atteinte uniquement chez les patients qui n’avaient pas reçu de transfusions et pour lesquels aucune transfusion n’était justifiée selon les recommandations du protocole entre l’inclusion et la fin de la première période de traitement de 12 semaines.
Le critère d’évaluation principal pour l’analyse de l’efficacité, se base sur une analyse prédéfinie effectuée après la fin de la première période de traitement de 12 semaines (traitement terminé ou arrêté) des 63 premiers patients randomisés.
Le danicopan (Voydeya) en association avec le ravulizumab ou l’eculizumab a été supérieur au placebo en association avec le ravulizumab ou l’eculizumab et a induit une augmentation statistiquement et cliniquement significative du taux d’Hb entre l’inclusion et la semaine 12. La moyenne (erreur standard) des moindres carrés (MC) de l’augmentation du taux d’Hb était de 2,94 (0,211) g/dL dans le groupe danicopan (Voydeya) contre 0,50 (0,313) g/dL dans le groupe placebo. La différence entre les groupes de traitement était de 2,44 (0,375) g/dL (p <0,0001) (voir Tableau 2). Une différence statistiquement significative dès la première semaine et un effet cliniquement significatif sur le taux d’Hb à la semaine 2 ont pu être observés.
Concernant les 4 critères d’évaluation secondaires, une amélioration statistiquement significative a également été obtenue avec Voydeya par rapport au placebo (Tableau 2).
Les résultats supplémentaires à la semaine 12 concernant l’ensemble des patients randomisés (N = 86) concordent avec les résultats issus de l’analyse principale d’efficacité (N = 63).
Pendant la première période de traitement de 12 semaines, la dose a été augmentée de 150 mg à 200 mg trois fois par jour chez 14 des 57 patients (24,6 %) du groupe danicopan (Voydeya) administré en association. Quatre patients (2 patients randomisés dans le groupe danicopan (Voydeya) et 2 patients randomisés dans le groupe placebo) ont arrêté le traitement pendant la première période de traitement. Il n’a été rapporté aucun arrêt du traitement en raison d’une hémolyse.
Tableau 2 : Analyses des résultats à la semaine 12 du critère d’évaluation principal et des critères secondaires essentiels

* Selon le test MMRM (modèle mixte pour mesures répétées)
** Les différences des taux et les IC à 95 % associés ont été calculés selon la méthode de Miettinen et Nurminen avec ajustement pour les facteurs de stratification. La valeur p se base sur le test de Cochrane-Mantel-Haenszel.
Abréviations : IC = intervalle de confiance ; FACIT = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy ; MMRM = Mixed-Effect Model for Repeated Measures (modèle mixte pour mesures répétées)
Les résultats à la semaine 24 concordaient avec ceux observés à la semaine 12, ce qui corrobore le maintien de l’effet. Chez les 55 patients atteints d’HPN traités par le danicopan (Voydeya) pendant 24 semaines, la variation de la moyenne des MC (erreur standard) du taux d’Hb entre l’inclusion et la semaine 24 était de 2,95 g/dL [1,83 mmol/L] (IC à 95 % : 2,42 [1,50], 3,48 [2,16]).
Les résultats d’efficacité jusqu’à la semaine 72 concordent avec ceux observés aux semaines 12 et 24. Chez les patients ayant reçu le danicopan (Voydeya) pendant 72 semaines (N = 16), la variation moyenne du taux d’Hb entre l’inclusion et la semaine 72 était de 2,99 g/dL [1,86 mmol/L].