Pharmacocinétique

Absorption
Le danicopan est bien absorbé et sa concentration plasmatique maximale est atteinte environ 3 heures après son administration. L’exposition au danicopan est proportionnelle à la dose sur l’intervalle de doses 150-200 mg. L’état d'équilibre est atteint au jour 2 environ après l’administration, aucune accumulation ne survenant à la dose de 200 mg. Après administration du comprimé de danicopan avec un repas à haute teneur en lipides, l’ASC et la Cmax étaient respectivement plus élevées d’environ 25 % et 93 % par rapport à l’administration à jeun. Le Tmax médian était comparable lorsque le danicopan était administré avec un repas ou à jeun, et d’environ 3,0 et 2,5 heures respectivement. Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
Distribution
Le danicopan est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (91,5 % à 94,3 %) et est distribué principalement dans le plasma, avec un rapport des ASC0-∞ sang total/plasma moyennes de 0,545. Les concentrations plasmatiques du danicopan semblaient diminuer de façon biphasique après l’atteinte du Tmax. Après administration par voie orale, le volume apparent de distribution chez un patient de 75 kg estimé selon le modèle de pharmacocinétique de population était de 165 L pour le compartiment central et de 232 L pour le compartiment périphérique (397 L au total), ce qui semble indiquer une distribution modérée du danicopan dans le compartiment périphérique.
Métabolisme
Après administration par voie orale, le danicopan est fortement métabolisé (96 %) par des voies d’oxydation, de réduction et d’hydrolyse, l’hydrolyse du groupe amide étant identifiée comme la voie d’élimination principale. Le métabolisme catalysé par les enzymes du CYP est minime.
Élimination
Après administration par voie orale, le danicopan est éliminé principalement dans les fèces (environ 69 % de la dose administrée contre environ 25 % dans les urines). Dans l’analyse pharmacocinétique (PK) de population portant sur des patients atteints d’HPN présentant une HEV cliniquement significative, la valeur moyenne estimée du t½ était de 7,88 heures sur un intervalle de 4,3 à 12,2 heures avec une clairance orale (CL/F) estimée de 79,5 l/h.
Cinétique pour certains groupes de patients
L’analyse pharmacocinétique (PK) de population n’a pas montré de différences significatives de la pharmacocinétique du danicopan en fonction du sexe, de l'âge (16,9 à 82 ans) ou du groupe ethnique.
Insuffisance hépatique
Il n’a pas été observé de différence significative entre l’exposition au danicopan chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) et l’exposition des sujets ayant une fonction hépatique normale (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »). Il n’a pas été mené d’études chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).
Insuffisance rénale
Après administration par voie orale de 200 mg de danicopan chez des sujets présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine [CL] <30 mL/min), l’exposition totale au danicopan (ASC) était augmentée d’environ 50 % par rapport à l’exposition chez les sujets ayant une fonction rénale normale. Il n’a pas été observé de modifications cliniquement significatives des valeurs Cmax, Tmax et t½. L’excrétion rénale n’est pas la voie d’élimination principale du danicopan, même chez les sujets ayant une fonction rénale normale (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).