Données précliniques

Chez le chien, une cholestase hépatobiliaire réversible a été observée avec une marge de sécurité de 5 fois l'exposition humaine à la dose de 200 mg trois fois par jour.
Génotoxicité
Le danicopan n’a pas été génotoxique dans l’essai de mutation réverse sur bactéries (test d’Ames), dans le test in vitro des micronoyaux sur lymphocytes de sang périphérique humains ni dans le test in vivo des micronoyaux chez le rat.
Carcinogénicité
Le danicopan n’a pas été cancérogène dans l’étude de carcinogénicité de 6 mois chez les souris TgRasH2 ni dans l’étude de carcinogénicité de 2 ans chez les rats Wistar-Han. Dans ces études, les multiplicateurs d'exposition aux DSENO représentaient ~39-77 fois chez les souris TgRasH2 et ~15-23 fois chez les rats WH la dose d’exposition humaine de 200 mg trois fois par jour.
Toxicité sur la fertilité
Dans une étude chez le lapin avec une DSENO de 250 mg/kg/jour, des expositions représentant environ 8 fois l’exposition chez l’homme n’ont pas montré d’effets sur la fertilité chez les mâles et les femelles ni sur l’indice d’accouplement et de conception.
La dose la plus élevée de 500 mg/kg/jour n’a pas été bien tolérée et des toxicités liées au danicopan sont apparues aux doses ≥250 mg/kg/jour chez les animaux mâles et à 500 mg/kg/jour chez les animaux femelles. Ces effets se sont traduits par des pertes indésirables de poids corporel moyen et des prises de poids corporel moyennes plus faibles, avec une baisse correspondante des poids corporels moyens, de la prise alimentaire moyenne et de la défécation. La sévérité de ces effets à ces doses a provoqué la mort et/ou un état moribond chez les animaux. Sur la base de ces résultats, la DSENO pour la toxicité systémique a été fixée à 125 mg/kg/jour pour les animaux mâles et à 250 mg/kg/jour pour les animaux femelles. En raison de la faible performance de reproduction des mâles et des femelles, probablement imputable à une tolérance médiocre à la dose de 500 mg/kg/jour, la DSENO pour les fonctions de reproduction mâles et femelles a été fixée à 250 mg/kg/jour. Quel que soit le palier de dose, aucun effet sur la survie intra-utérine lié à l’essai n’a été observé. Par conséquent, la dose de 500 mg/kg/jour (dose testée la plus élevée) a été considérée comme DSENO pour la toxicité embryonnaire précoce.
Toxicité sur la reproduction
Chez le lapin, il n’a pas été observé d’effets sur le développement embryonnaire précoce, sur le développement fœtal ni sur le développement postnatal jusqu’à une exposition systémique maternelle moyenne représentant environ 18 fois l’exposition chez l’homme (500 mg/kg/jour), ou pendant le développement postnatal (250 mg/kg/jour). Chez le rat, il n’a pas été constaté d’effets sur le développement embryonnaire et fœtal à une exposition maternelle représentant jusqu’à 28 fois environ l’exposition chez l’homme à la dose de 200 mg trois fois par jour (avec la dose de 1000 mg/kg/jour).
Autres données
Après administration par voie orale à des lapines allaitantes du jour 4 au jour 10 de l’allaitement, le danicopan était excrété dans le lait, les concentrations dans le lait étant supérieures d’environ 5 fois et 3,5 fois aux concentrations plasmatiques maternelles aux doses de 50 et 250 mg/kg/jour respectivement.