Interactions

Interactions pharmacocinétiques
Le rivaroxaban est éliminé en partie par métabolisation hépatique par les enzymes dépendant du cytochrome P450 (CYP3A4, CYP2J2). D'autre part, le rivaroxaban est éliminé par voie rénale sous forme de substrat des protéines de transport P-gp (glycoprotéine P) et BCRP (breast cancer resistance protein, protéine de résistance au cancer du sein).
Le rivaroxaban n'a pas d'effet inhibiteur ou inducteur sur les isoformes principales du CYP, telles que le CYP3A4.
Inhibiteurs enzymatiques
Données in vivo
Inhibiteurs du CYP3A4 et/ou de la P-gp
L'utilisation concomitante de rivaroxaban et de puissants inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-gp peut toutefois entraîner une diminution de l'élimination hépatique, mais aussi rénale et donc augmenter la concentration plasmatique du rivaroxaban.
Chez les patients traités simultanément par voie systémique avec des antifongiques azolés (tels que kétoconazole, itraconazole, voriconazole et posaconazole) ou des inhibiteurs de la protéase du VIH (p.ex. ritonavir), l'administration de rivaroxaban n'est pas recommandée. Ces principes actifs sont des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp et peuvent donc entraîner une augmentation de la concentration plasmatique du rivaroxaban jugée cliniquement pertinente (en moyenne de 2,6 fois), ce qui peut être associé à un risque hémorragique majoré (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
La clarithromycine (500 mg 2× par jour), considérée comme un puissant inhibiteur du CYP3A4 et un inhibiteur modéré de la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,5 fois la valeur moyenne de l'AUC et de 1,5 fois la valeur moyenne de la Cmax du rivaroxaban à l'état d'équilibre.
L'érythromycine (500 mg 3× par jour), qui inhibe modérément le CYP3A4 et la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,3 fois la valeur moyenne de l'AUC et de la Cmax moyenne du rivaroxaban à l'état d'équilibre. Cette augmentation se situe dans les limites de la variabilité normale de l'AUC et de la Cmax et n'est pas jugée cliniquement pertinente.
Chez les patients présentant des troubles légers de la fonction rénale, l'érythromycine (500 mg 3× par jour) a entraîné une augmentation d'un facteur 1,8 de l'AUC moyenne du rivaroxaban et une augmentation d'un facteur 1,6 de la Cmax par rapport aux patients qui présentaient une fonction rénale normale et qui n'étaient pas sous co-médication. Chez les patients présentant des troubles modérés de la fonction rénale, une augmentation d'un facteur 2 de l'AUC et une augmentation d'un facteur 1,6 de la Cmax ont été mesurées par rapport aux patients qui présentaient une fonction rénale normale et qui n'étaient pas sous co-médication.
L'administration concomitante de fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A4, a entraîné une augmentation de respectivement 1,3 fois et 1,4 fois de la Cmax et de l'AUC du rivaroxaban. En raison de cet effet faible sur l'exposition de rivaroxaban, le fluconazole peut être administré en même temps.
Selon une analyse des données de l'étude ROCKET AF, l'administration concomitante de rivaroxaban et de médicaments qui sont simultanément des inhibiteurs de la P-gp et des inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A4 (p.ex. amiodarone, diltiazem, vérapamil, chloramphénicol, cimétidine et érythromycine) n'a entraîné aucune augmentation des taux d'hémorragie chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction rénale (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min). La prudence est de rigueur chez ces patients car des concentrations plasmatiques élevées de rivaroxaban sont possibles (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Inducteurs enzymatiques
Inducteurs du CYP3A4
L'administration concomitante de rivaroxaban et de rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis, de puissants inducteurs du CYP3A4, peut entraîner une diminution de la concentration plasmatique de rivaroxaban. L'utilisation concomitante de rivaroxaban et de rifampicine a entraîné une diminution d'environ 50% de l'AUC moyenne du rivaroxaban, associée à une réduction proportionnelle de ses effets pharmacodynamiques.
L'emploi simultané des inducteurs puissants du CYP3A4 chez les patients traités par le rivaroxaban requiert une prudence particulière.
Autres Interactions
Substrats du CYP3A4
Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n'a été observée lors de l'administration concomitante de rivaroxaban et de midazolam (substrat du CYP3A4), de digoxine (substrat de la P-gp), d'atorvastatine (substrat du CYP3A4 et de la P-gp), de ranitidine (antagoniste du récepteur H2), de l'inhibiteur de la pompe à protons oméprazole ou des antiacides hydroxyde d'aluminium/de magnésium.
Interactions pharmacodynamiques
AINS/antiagrégants plaquettaires
La prudence est de rigueur chez les patients traités simultanément par des médicaments agissant sur la coagulation comme les antiinflammatoires non stéroïdiens (AINS), l'acide acétylsalicylique, les antiagrégants plaquettaires ou d'autres anticoagulants car ces médicaments augmentent le risque de saignement.
Aucun allongement cliniquement significatif du temps de saignement n'a été observé après administration concomitante de rivaroxaban (15 mg) et de 500 mg de naproxène ou 500 mg d'acide acétylsalicylique.
L'antiagrégant plaquettaire clopidogrel (dose initiale 300 mg, suivie d'une dose d'entretien de 75 mg) n'a montré aucune interaction pharmacocinétique avec rivaroxaban (15 mg), un allongement significatif du temps de saignement a été observé.
Comme avec les autres anticoagulants, les patients sont exposés à un risque accru de saignement en cas d'utilisation simultanée d'ISRS ou d'IRSN en raison de l'effet connu de ces médicaments sur les plaquettes. Au cours du programme clinique, des taux numériquement supérieurs d'événements hémorragiques (majeurs et non majeurs) ont été observés dans tous les groupes de traitement lorsque les patients avaient pris des ISRS ou des IRSN en concomitance avec rivaroxaban.
Autres Interactions
Analyses de laboratoire
Les tests de coagulation courants (TP, TCA) ainsi que des tests spécifiques des facteurs de coagulation sont influencés par le rivaroxaban en raison de son mécanisme d'action (voir rubrique «Pharmacodynamique»). Les tests des D-dimères, du facteur XIII, du temps de thrombine et le dosage du fibrinogène ne sont pas influencés.