Pharmacocinétique

Absorption
Le posaconazole en comprimés est absorbé avec un temps médian tmax de 4 à 5 heures. Dans le domaine des doses de 200 à 300 mg, le posaconazole affiche une pharmacocinétique proportionnelle à la dose après administration unique ou répétée. Entre 300 et 400 mg, l'exposition augmente de façon moins que proportionnelle à la dose.
La biodisponibilité orale absolue des comprimés de posaconazole (300 mg) pris à jeun était de 54 %.
Dans le cadre du schéma posologique recommandé (2x300 mg le 1er jour, puis 300 mg une fois par jour), des concentrations plasmatiques à l'équilibre ont été atteintes le 6e jour.
Influence de l'ingestion concomitante d'aliments sur l'absorption
Par rapport à une prise à jeun, l'ASC du posaconazole en comprimés lors d'un repas riche en graisses s'élève de ~50% et la Cmax de 16%. Lors de la prise avec un repas, le tmax a présenté une variabilité supérieure (fourchette: 5 à 24 h) à celle de la prise à jeun (fourchette: 3 à 8 h).
Distribution
Le posaconazole se lie en grande partie aux protéines (>98%), principalement à la sérumalbumine.
Le posaconazole a un volume de distribution moyen de 295 l.
Métabolisme
Le posaconazole n'a pas de principaux métabolites circulants. Les concentrations de posaconazole ne sont probablement pas modifiées par les inhibiteurs des enzymes CYP450. La plupart des métabolites circulants sont composés de glucuronoconjugués du posaconazole. Seules de faibles quantités de métabolites oxydés (produits par les CYP450) ont été observées.
Élimination
Après utilisation de posaconazole marqué au carbone 14, 77% de la dose radiomarquée ont été retrouvés dans les selles. La majeure partie était constituée de posaconazole inchangé (66% de la dose radiomarquée). 14% de la dose radiomarquée ont été éliminés par voie urinaire, <0,2% de la dose radiomarquée étant éliminé dans l'urine sous forme de posaconazole inchangé.
Après la prise des comprimés, le posaconazole est éliminé lentement, avec une demi-vie moyenne (t½) de 29 heures (entre 26 et 31 heures) et une clairance moyenne apparente de 7,5 et 11 l/h.
Cinétique pour certains groupes de patients
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique du posaconazole en comprimés gastro-résistants n'a pas été étudiée dans la population pédiatrique.
Données pour Posaconazole suspension buvable: après administration du posaconazole en suspension buvable de 800 mg/jour (divisée en deux doses individuelles) pour le traitement des maladies fongiques invasives, le taux minimal plasmatique moyen (776 ng/ml) chez 12 patients âgés de 8 à 17 ans était environ comparable à celui de 194 patients adultes (817 ng/ml). Également dans les études sur la prévention des infections fongiques invasives, la concentration moyenne de posaconazole chez les adolescents âgés de 13 à 17 ans (n=10) était semblable à celle des adultes.
Dans une étude menée auprès de 136 patients pédiatriques neutropéniques âgés de 11 mois à 17 ans traités par le posaconazole en suspension buvable à des doses allant jusqu'à 18 mg/kg par jour réparties sur trois doses individuelles, environ 50% des patients ont atteint jusqu'au jour 7 la concentration cible prédéfinie (Cavg) de 500-2500 ng/ml avec une variabilité interindividuelle élevée.
L'exposition chez les adolescents et les enfants plus âgés (7 à <18 ans) avait ici aussi tendance à être plus élevée que chez les enfants plus jeunes (2 à <7 ans).
Patients âgés
La pharmacocinétique du posaconazole en comprimés est comparable chez des sujets jeunes et chez des sujets âgés. Sous suspension buvable, la Cmax était supérieure de 26% et l'ASC de 29% chez 24 sujets âgés, par rapport à leurs valeurs respectives mesurées chez 24 sujets âgés 18 à 45 ans. Le profil de sécurité du posaconazole observé chez des patients jeunes dans le cadre d'études cliniques sur l'efficacité était comparable à celui de patients âgés.
Troubles de la fonction rénale
Aucun impact sur les paramètres pharmacocinétiques du posaconazole en suspension buvable n'a été observé après administration d'une dose unique chez des patients présentant des troubles de la fonction rénale légers à modérés (n=18, ClCr ≥20ml/min/1,73 m2). L'ASC du posaconazole a présenté une variabilité considérable (>96% CV [coefficient de variation]) chez des patients présentant une insuffisance rénale grave (n=6, ClCr <20 ml/min/1,73 m2) par rapport aux patients présentant des troubles de la fonction rénale plus légers (<40% CV). Du fait de la variabilité élevée de l'exposition, les concentrations de posaconazole doivent faire l'objet d'un contrôle plus étroit chez les patients atteints d'une insuffisance rénale grave.
Le posaconazole n'est pas dialysable.
Troubles de la fonction hépatique
Dans le cadre d'une étude réalisée sous posaconazole en suspension buvable auprès de patients (n=12) présentant des troubles de la fonction hépatique, une augmentation de l'exposition a été observée, associée à un allongement de la demi-vie (26,6 heures en cas d'insuffisance hépatique légère, 35,3 heures en cas d'insuffisance hépatique modérée et 46,1 heures en cas d'insuffisance hépatique grave, par rapport à 22,1 heures pour des patients présentant une fonction hépatique normale). On peut supposer que l'ASC à l'équilibre augmente d'un facteur 2 chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave. Les données pharmacocinétiques disponibles pour les patients présentant des troubles de la fonction hépatique étant limitées, la prudence est de mise en cas d'emploi du posaconazole chez ces patients.
Poids
Des modèles pharmacocinétiques suggèrent la possibilité d'une exposition plus faible au posaconazole chez les patients de poids corporel >120 kg.
Chez les patients de faible poids corporel (<60 kg), notamment après greffe de cellules souches hématopoïétiques, il existe un risque de concentrations accrues de posaconazole en cas d'utilisation de Posaconazole Devatis comprimés gastro-résistants (voir «Posologie/mode d'emploi»).
Sexe
La pharmacocinétique de posaconazole est comparable chez l'homme et la femme. Il est inutile d'ajuster la dose de Posaconazole Devatis en fonction du sexe.
Groupe ethnique
L'ASC et la Cmax du posaconazole étaient légèrement plus faibles (16%) chez les patients de peau noire que chez les patients de peau blanche. Le profil de sécurité du posaconazole était toutefois comparable pour les patients de peau blanche et de peau noire.