Composition

Principes actifs
Delgocitinib.
Excipients
Alcool benzylique (E1519) 10 mg/g, butylhydroxyanisole (E320) 0,2 mg/g, alcool cétostéarylique 72 mg/g, acide citrique monohydraté, édétate disodique, acide chlorhydrique, paraffine liquide, éther cétostéarylique de macrogol 22, eau purifiée.

Indications/Possibilités d’emploi

Anzupgo® est indiqué dans le traitement de l’eczéma chronique des mains (ECM) modéré à sévère chez les adultes qui ont eu une réponse inadéquate à un traitement par des corticostéroïdes topiques puissants à très puissants ou pour lesquels un tel traitement n’est pas recommandé. Il est important pour ce traitement d’éviter tout contact avec l’agent déclencheur, de protéger la peau et de procéder aux soins de base.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
Appliquer 2x par jour une fine couche d’Anzupgo® sur les zones affectées des mains et des poignets, jusqu’à ce que la peau soit exempte ou presque exempte de symptômes.
Si les signes et symptômes réapparaissent (poussées), le traitement 2x par jour des zones affectées peut être repris si nécessaire.
Pas plus d’un tube de 60 g ne doit être utilisé par mois.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Un ajustement posologique n’est pas recommandé en raison de la faible exposition systémique au delgocitinib appliqué localement (voir «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucune étude n’a été menée avec Anzupgo® chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère. Cependant, un ajustement posologique n’est pas recommandé en raison de la faible exposition systémique au delgocitinib appliqué localement (voir «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients âgés (≥65 ans).
Enfants et adolescents
Anzupgo® n’est pas autorisé pour un emploi au sein de la population pédiatrique. La sécurité et l’efficacité d’Anzupgo® chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies (voir «Propriétés/Effets»). Aucune donnée n’est disponible.
Utilisation retardée
En cas d’oubli d’une application, Anzupgo® doit être appliqué le plus rapidement possible. Poursuivre ensuite l’application à l’heure habituelle.
Mode d’administration
Anzupgo® est destiné à un usage topique.
Appliquer 2x par jour une fine couche d’Anzupgo® sur la peau propre et sèche des zones affectées des mains et des poignets. Aucune autre préparation topique ne doit être utilisée immédiatement avant ou après l’utilisation d’Anzupgo®. L’utilisation concomitante d’émolients dans les 2 heures qui précèdent ou qui suivent l’application du delgocitinib n’a pas été étudiée.
Si une autre personne applique Anzupgo®, il convient de lui conseiller de se laver les mains après l’application.
Le contact avec la peau saine, les yeux, la bouche, les parties génitales ou d’autres muqueuses doit être évité. En cas de contact, rincer abondamment à l’eau.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients selon la composition.

Mises en garde et précautions

Chez la plupart des patients sous traitement par Anzupgo®, de faibles concentrations sytémiques de delgocitinib ont été observées; par conséquent, un effet pharmacologique systémique est plutôt improbable. Une augmentation transitoire des concentrations de delgocitinib a été observée chez certains patients, de sorte que des effets pharmacologiques systémiques non souhaités, y compris les effets de classe mentionnés ci-dessous des inhibiteurs de JAK oraux pour le traitement des maladies inflammatoires choniques, ne peuvent être exclus. Par conséquent, tenez compte des risques et bénéfices avant d’instaurer un traitement par Anzupgo®.
Les effets indésirables suivants ont été observés avec d’autres inhibiteurs de JAK systémiques pour le traitement de maladies inflammatoires chroniques:
Infections graves
Des infections graves et parfois mortelles dues à des bactéries, des mycobactéries, des champignons invasifs, des virus ou d’autres agents pathogènes opportunistes ont été observées chez des patients ayant reçu des inhibiteurs de JAK oraux.
L’utilisation d’Anzupgo® doit être évitée chez les patients suivants présentant des infections actives et sévères, y compris des infections localisées:
§patients souffrant d’infections chroniques ou récurrentes;
§patients ayant des antécédents d’infection sévère ou opportuniste;
§patients ayant été exposés à la tuberculose;
§patients ayant séjourné ou voyagé dans des zones de tuberculose endémique ou de mycoses endémiques; ou
§patients présentant des pathologies sous-jacentes susceptibles de les prédisposer à une infection.
Surveillez étroitement les patients pour détecter les signes et symptômes d’infection, pendant et après le traitement par Anzupgo®.
Arrêtez le traitement par Anzupgo® si un patient développe une infection grave, une infection opportuniste ou un sepsis.
Ne recommencez pas le traitement par Anzupgo® tant que l’infection n’est pas contrôlée.
Tuberculose (TB)
Des cas de tuberculose active ont été rapportés dans des essais cliniques sur les inhibiteurs de JAK oraux pour le traitement des maladies inflammatoires chroniques. Envisagez de soumettre les patients à un dépistage des infections tuberculeuses latentes et actives avant l’administration d’Anzupgo®. Lors de l’utilisation d’Anzupgo®, les patients doivent être surveillés afin de détecter l’apparition de signes et de symptômes de tuberculose.
Réactivation virale
Une réactivation virale, y compris des cas de réactivation du virus de l’herpès (par exemple le zona), a été rapportée dans des essais cliniques avec des inhibiteurs de JAK. Si un patient développe un zona, un arrêt temporaire d’Anzupgo® doit être envisagé jusqu’à la résolution de l’épisode.
Les effets des inhibiteurs de JAK utilisés pour traiter les maladies inflammatoires sur la réactivation de l’hépatite virale chronique sont inconnus. Les patients ayant des antécédents d’infection par le virus de l’hépatite B ou C ont été exclus des essais cliniques.
Des élévations de la charge virale de l’hépatite B (titre de l’ADN du VHB), associées ou non à des élévations concomitantes de l’alanine aminotransférase et de l’aspartate aminotransférase, ont été rapportées chez des patients atteints d’infection chronique par le VHB, qui ont pris un inhibiteur de JAK oral.
Tumeurs malignes (autres que CPNM), événements cardiovasculaires indésirables majeurs (ECIM), événements thromboemboliques et mortalité toutes causes confondues
Dans une vaste étude de sécurité, randomisée, post-commercialisation, portant sur un inhibiteur de JAK oral chez des patients de 50 ans et plus, atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire, les effets indésirables suivants ont été observés plus fréquemment chez les patients traités par l’inhibiteur de JAK oral en comparaison aux patients traités par anti-TNF.
·Maladies tumorales malignes (sauf CPNM), en particulier cancer du poumon et lymphomes
·ECIM, défini comme un décès cardiovasculaire, un infarctus du myocarde (IM) non mortel et un accident vasculaire cérébral non mortel. Les patients doivent être informés des symptômes associés aux événements cardiovasculaires graves et des mesures à prendre s’ils surviennent. Arrêtez Anzugpo® chez les patients ayant souffert d’un infarctus du myocarde ou d’un accident vasculaire cérébral.
·Événements thromboemboliques, y compris thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire, ainsi que thrombose artérielle. Ces événements indésirables ont été souvent graves, certains ont entrainé le décès.
Evitez Anzugpo® chez les patients présentant un risque élevé de thrombose Si des symptômes de thrombose apparaissent, arrêtez Anzugpo® puis examinez et traitez le patient en conséquence.
·Mortalité toutes causes confondues
Les fumeurs et ex-fumeurs présentaient un risque accru supplémentaire de ces effets indésirables.
Cancers de la peau non-mélanome (CPNM)
Des CPNM (carcinomes basocellulaires) ont été observés sous traitement par Anzugpo®. Des carcinomes épidermoïdes se sont développés également avec un autre inhibiteur de JAK topique. Des examens réguliers de la peau sont recommandés pour tous les patients, en particulier pour les patients présentant des facteurs de risque de cancer cutané. L’exposition au soleil et aux rayons UV doit être limitée par le port de vêtements de protection et par l’utilisation d’un écran solaire à large spectre.
Thrombocytopénie, anémie et neutropénie
Une thrombocytopénie, une anémie et une neutropénie ont été rapportées lors d’études cliniques avec des inhibiteurs de JAK. Surveillez la formule sanguine selon les indications cliniques. Si des signes ou des symptômes de thrombocytopénie, d’anémie ou de neutropénie cliniquement significatives apparaissent, le traitement par Anzupgo® doit être arrêté.
Exposition accidentelle
Par mesure de précaution, le contact direct de la peau avec d’autres personnes (en particulier les nouveau-nés et les nourrissons, voir «Allaitement») doit être évité immédiatement après l’application de la crème sur les mains et/ou les poignets. En cas de transfert accidentel de la crème, celle-ci peut être essuyée. Un risque d’effets locaux et systémiques par transfert accidentel d’Anzugpo à d’autres personnes (en particulier des nouveau-nés ou nourrissons) ne peut être exclu (voir également «Allaitement»).
Si une autre personne applique Anzupgo®, il convient de lui conseiller de se laver les mains après l’application.
Le contact avec la peau saine, les yeux, la bouche ou d’autres muqueuses doit être évité. En cas de contact, rincer abondamment à l’eau.
Ce médicament contient 10 mg/g d’alcool benzylique par g de crème. L’alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques et une légère irritation locale. Ce médicament contient également 0,2 mg/g de butylhydroxyanisole et 72 mg/g d’alcool cétostéarylique, qui peuvent provoquer une irritation cutanée localisée (par exemple une dermatite de contact). Le butylhydroxyanisole peut également provoquer une irritation des yeux et des muqueuses.

Interactions

Le métabolisme du delgocitinib est faible. Il existe donc un faible risque d’interactions potentielles avec les médicaments systémiques (voir «Pharmacocinétique»).
D’après des données in vitro, le delgocitinib n’inhibe ni n’induit les enzymes du cytochrome P450, n’inhibe pas les systèmes de transport tels que les transporteurs d’anions organiques (Organic Anion Transporter, OAT), les protéines de transport d’anions organiques (Organic Anion Transporting Protein, OATP), les transporteurs de cations organiques (Organic Cation Transporter, OCT), la protéine de résistance au cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) ou la protéine d’extrusion multi-antimicrobienne (Multi-Antimicrobial Extrusion Protein, MATE) à des concentrations cliniquement pertinentes.
Aucune étude clinique sur les interactions médicamenteuses n’a été menée. Anzupgo® n’a pas été étudié en association avec d’autres médicaments topiques et son utilisation simultanée sur le même site cutané n’est pas recommandée.

Grossesse, Allaitement

Grossesse
Il existe des données limitées sur l’utilisation du delgocitinib chez la femme enceinte.
Les études dans lesquelles le delgocitinib a été administré par voie orale à des animaux ont montré une toxicité pour la reproduction à des expositions assez supérieures à l’exposition correspondante après administration topique chez l’homme (voir «Données précliniques»).
Par mesure de précaution, Anzupgo® ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si le delgocitinib passe dans le lait maternel.
Après administration orale, le delgocitinib était présent dans le lait des rates allaitantes (voir «Données précliniques»).
Un risque pour le nourrisson ne peut être exclu. Par mesure de précaution, il est recommandé de ne pas utiliser Anzupgo® pendant l’allaitement. Voir «Mises en garde et précautions»/Exposition accidentelle.
Si Anzupgo® est utilisé pendant l’allaitement, il convient de veiller à éviter tout contact direct avec le mamelon ou la zone environnante après avoir appliqué la crème sur les mains et/ou les poignets.
Fertilité
Il n’existe aucune donnée sur les effets du delgocitinib sur la fertilité chez l’homme.
D’après les résultats obtenus chez des rates, l’administration orale de delgocitinib a entraîné une réduction de la fertilité à des expositions considérées comme assez supérieures aux expositions humaines (voir «Données précliniques»).
Les études animales n’ont montré aucune preuve d’effets sur la fertilité chez les animaux mâles.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Anzupgo® a une influence négligeable sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents étaient des réactions au site d’administration (1,0%).
Les données de sécurité décrites ci-dessous sont basées sur un ensemble de trois études cliniques contrôlées par véhicule chez 1062 patients souffrant d’eczéma chronique des mains, dont 691 ont été traités avec le delgocitinib en crème (20 mg/g) 2x par jour pendant 16 semaines au maximum. Dans l’étude d’extension à long terme en ouvert (voir «Propriétés/Effets»), la sécurité a été observée pendant un maximum de 52 semaines.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été observés au cours des essais cliniques et sont répertoriés par classe de systèmes d’organes et catégories de fréquence MedDRA ci-dessous:
«très fréquent» (≥1/10),
«fréquent» (≥1/100 à <1/10),
«occasionnel» (≥1/1000 à <1/100),
«rare» (≥1/10 000 à <1/1000)
«très rare» (<1/10 000)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: réactions au site d’administration
Description d’effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Réactions au site d’administration
Dans l’ensemble de trois essais cliniques contrôlés par véhicule, d’une durée de 16 semaines, des réactions au site d’administration, notamment des douleurs, des paresthésies, un prurit et un érythème au site d’administration, ont été rapportées chez 1,0% des patients traités par le delgocitinib en crème, contre 2,5% des patients traités par l’excipient en crème. La majorité de ces réactions étaient légères. Aucun événement grave ou sévère n’a été signalé. Parmi les réactions observées chez les patients traités par le delgocitinib, plus de 75% sont survenues au cours de la première semaine de traitement, aucune n’a entraîné une interruption du traitement et la durée médiane de résolution était de 3 jours.
Le taux d’événements de réactions au site d’administration dans l’étude d’extension à long terme était de 0,56 événements pour 100 années-patients, ce qui est inférieur à celui des études cliniques contrôlées par véhicule, d’une durée de 16 semaines (4,11 événements pour 100 années-patients).
Études de sécurité cutanée
Les résultats d’études cliniques menées auprès de participants en bonne santé ont montré que le delgocitinib ne provoquait pas de réactions phototoxiques ni photoallergiques de la peau.
Cardiologie/électrophysiologie
Dans une analyse de concentration de l’intervalle QT chez des participants en bonne santé, il n’y avait aucune indication d’un effet d’allongement de l’intervalle QTc après l’administration orale de delgocitinib en doses uniques allant jusqu’à 12 mg (environ 200 fois l’exposition humaine après une application topique, sur la base de la Cmax). Il est donc peu probable qu’Anzupgo® influence la repolarisation cardiaque dans les conditions cliniques d’utilisation.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En raison de la faible absorption systémique du delgocitinib, un risque d’effets indésirables systémiques ne peut être totalement exclu en cas de surdosage suite à l’application topique d’Anzupgo®. En cas d’utilisation d’une trop grande quantité, l’excédent de crème doit être essuyé. (Voir également les sections «Mode d’administration» et «Mises en garde et précautions»/Exposition accidentelle).

Propriétés/Effets

Code ATC
D11AH11
Mécanisme d’action
Le delgocitinib est un inhibiteur pan-Janus kinase (JAK), qui cible l’activité des quatre membres de la famille des enzymes JAK, composée de JAK1, JAK2, JAK3 et de la tyrosine kinase 2 (TYK2), indépendamment de la concentration. Les Janus kinases sont des enzymes intracellulaires, qui sont associées aux chaînes de récepteurs de cytokines et qui transmettent des signaux provenant de cytokines pour réguler un large éventail de processus physiologiques et pathologiques, y compris les réponses inflammatoires. Au sein de la voie de signalisation, les JAK sont activées lors de l’interaction entre la cytokine et le récepteur. Elles phosphorylent et activent ensuite les transducteurs de signal et les activateurs de transcription (Signal Transducers and Activators of Transcription, STAT). Les STAT activés activent à leur tour l’expression de gènes sensibles aux cytokines pour déclencher des réponses biologiques spécifiques dans les cellules cibles. L’inhibition de l’activité JAK avec le delgocitinib empêche la phosphorylation et l’activation des STAT.
Les résultats d’études cellulaires chez l’homme ont démontré que l’inhibition de la voie de signalisation JAK-STAT par le delgocitinib réduisait la signalisation de plusieurs cytokines pro-inflammatoires (dont l’interleukine(IL)-2, l’IL-4, l’IL-6, l’IL-13, l’IL-21, l’IL-23, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (Granulocyte-Macrophage-Colony-Stimulating Factor, GM-CSF) et l’interféron (IFN)-α), ce qui atténue les réponses immunitaires et inflammatoires dans les cellules responsables de la pathologie de l’eczéma chronique des mains.
Pharmacodynamique
Chez les patients souffrant d’eczéma chronique des mains, le traitement par le delgocitinib a entraîné une réduction des marqueurs pro-inflammatoires de l’eczéma chronique des mains, comme la protéine de liaison au calcium S100 A9/12 (S100A9/12), et le membre 3 de la famille des serpines B (SERPINB3).
Le traitement par delgocitinib topique a également entraîné une expression accrue de gènes impliqués dans la fonction de barrière cutanée (par exemple filaggrine, loricrine, claudine) de la peau lésionnelle.
La colonisation de la peau par Staphylococcus aureus a été considérablement réduite avec le traitement par delgocitinib par rapport au traitement par la crème véhicule.
Efficacité clinique
La sécurité et l’efficacité d’Anzupgo® ont été évaluées dans deux études pivot, randomisées, en double aveugle, contrôlées par véhicule et présentant la même conception (DELTA 1, DELTA 2). Les études ont inclus 960 patients âgés d’au moins 18 ans, atteints d’eczéma chronique des mains modéré à sévère tel que défini par l’IGA-CHE (Investigator’s Global Assessment for Chronic Hand Eczema) avec un score de 3 ou 4 (modéré ou sévère) (voir tableau 1), qui devaient avoir en situation initiale, un score de démangeaisons ≥4 points dans le journal des symptômes de l’eczéma des mains (Hand Eczema Symptom Diary, HESD). Les patients éligibles étaient des patients qui avaient eu auparavant une réponse inadéquate à des corticostéroïdes topiques puissants à très puissants ou pour lesquels les corticostéroïdes topiques puissants à très puissants ne sont pas recommandés.
Tableau 1: Évaluation globale de l’investigateur pour l’eczéma chronique des mains (IGA-CHE)

Dans les études DELTA 1 et DELTA 2, les patients ont appliqué soit une crème au delgocitinib (20 mg/g), soit une crème véhicule sur les zones affectées des mains et des poignets, 2x par jour pendant 16 semaines. Tous les patients ayant terminé les deux études pivots ont pu participer à l’étude d’extension à long terme DELTA 3.
Critères d’évaluation
Dans les études DELTA 1 et DELTA 2, le critère d’évaluation principal était l’obtention d’un résultat du traitement (IGA-CHE TS (Treatment Success)), défini par un score IGA-CHE de 0 (aucun symptôme) ou 1 (presque aucun symptôme: érythème à peine perceptible) avec une amélioration d’au moins deux points entre la situation initiale et la semaine 16. L’IGA-CHE évalue la sévérité de la maladie et repose sur une échelle de 5 points allant de 0 (aucun symptôme) à 4 (sévère) (voir tableau 1).
Parmi les autres résultats d’efficacité, on comptait l’indice de sévérité de l’eczéma des mains (HECSI) et l’HESD à différents moments. L’HECSI évalue la sévérité de six signes cliniques (érythème, infiltration/papulation, vésicules, fissures, desquamation, œdème) et l’étendue des lésions sur chacune des cinq régions de la main (bout des doigts, doigts, paume, dos de la main, poignets). Dans l’HESD, le résultat rapporté par le patient (Patient Reported Outcome, PRO) en 6 points a été enregistré quotidiennement. Il est conçu pour évaluer la sévérité maximale des signes et symptômes de l’eczéma chronique des mains (démangeaisons, douleur, gerçures, rougeur, sécheresse, desquamation) à l’aide d’une échelle d’évaluation numérique de 11 niveaux.
Caractéristiques en situation initiale
Dans tous les groupes de traitement de DELTA 1 et DELTA 2, l’âge moyen était de 44,1 ans. 7,6% des patients étaient âgés de 65 ans ou plus, 64,4% étaient des femmes, 3,5% étaient d’origine asiatique, 90,4% étaient blancs et 0,7% étaient noirs. La fréquence de l’ECM par sous-type principal était de 35,9% pour l’eczéma atopique des mains, 21,5% pour l’eczéma hyperkératosique, 19,6% pour l’eczéma de contact irritant, 13,9% pour l’eczéma de contact allergique, 9,1% pour l’eczéma vésiculaire des mains (pompholyx) et 0,1% pour l’urticaire de contact/dermatite de contact aux protéines. Dans les études DELTA 1 et DELTA 2, 28,4% des patients avaient un score IGA-CHE initial de 4 (eczéma chronique sévère des mains). Le score moyen de l’indice de qualité de vie dermatologique (DLQI) en situation initiale était de 12,5, le score HECSI de 71,6 et le score HESD de 7,1. Les scores HESD moyens pour les démangeaisons et la douleur étaient respectivement de 7,1 et 6,7.
Réponse clinique
DELTA 1 et DELTA 2
Dans les études DELTA 1 et DELTA 2, une proportion significativement plus élevée de patients du groupe delgocitinib a atteint le critère d’évaluation principal IGA-CHE TS à la semaine 16 par rapport au groupe véhicule. Les résultats pour le critère d’évaluation principal et certains autres critères d’évaluation secondaires contrôlés par la multiplicité sont présentés dans le tableau 1. La figure 1 montre la proportion de patients ayant obtenu une amélioration de l’HECSI-75, de l’HESD-démangeaisons de ≥4 points et l’HESD-douleur de ≥4 points au fil du temps dans DELTA 1 et DELTA 2.
Tableau 2: Résultats de l’efficacité du delgocitinib à la semaine 16 dans les études DELTA 1 etDELTA 2

#p<0,01, §p<0,001
Toutes les valeurs p étaient statistiquement significatives par rapport au groupe véhicule après ajustement pour la multiplicité.
Abréviations: MC = moindres carrés; N = nombre de patients dans l’ensemble d’analyse complet (tous les patients randomisés et traités); ET = écart type
a.Les données après le début d’un traitement d’urgence, après l’arrêt définitif du traitement ou lorsque les données étaient manquantes ont été considérées comme une non-réponse.
b.Statistiquement significatif par rapport au groupe véhicule après ajustement pour la multiplicité aux semaines 4 et 8 dans DELTA 1 et DELTA 2.
c.Les répondeurs HECSI-90 étaient des patients présentant une amélioration ≥90% de HECSI par rapport à la situation initiale.
d.Les répondeurs HECSI-75 étaient des patients présentant une amélioration ≥75% de HECSI par rapport à la situation initiale.
e.Statistiquement significatif par rapport au groupe véhicule après ajustement pour la multiplicité à la semaine 8 dans DELTA 1 et DELTA 2.
f.Données après le début d’un traitement d’urgence ou après l’arrêt définitif du traitement ou dont les données ont été considérées comme une non-réponse en utilisant l’observation rapportée la plus défavorable.
g.Basé sur le nombre de patients dont le score initial était ≥4 (échelle de 0 à 10).
h.Statistiquement significatif par rapport au groupe véhicule après ajustement pour la multiplicité aux semaines 2, 4 et 8 dans DELTA 1 et DELTA 2.
Des améliorations plus importantes, mesurées par la variation moyenne des scores HESD pour les démangeaisons et la douleur, ont été observées respectivement 1 jour et 3 jours après le début du traitement par le delgocitinib, par rapport au traitement par crème véhicule. À la semaine 2, des améliorations plus importantes ont été observées dans tous les domaines de l’HESD (démangeaisons, douleur, fissures, rougeur, sécheresse, desquamation) par rapport au traitement par crème véhicule.
Figure 1: Proportion de patients présentant une amélioration du score HECSI-75, du score HESD-démangeaison de≥4 points et du score HESD-douleur de ≥4 points au fil du temps dans DELTA 1 et DELTA 2 – données cumulées de DELTA 1 et DELTA 2

IC = intervalle de confiance.
a.Les répondeurs HECSI-75 étaient des patients présentant une amélioration ≥75% de HECSI par rapport à la situation initiale.
b.Basé sur le nombre de patients dont le score initial était ≥4 (échelle de 0 à 10).
Dans les études DELTA 1 et DELTA 2, les effets du traitement dans les sous-groupes (poids, âge, sexe, sévérité de la maladie, durée de l’eczéma chronique des mains et traitement antérieur) étaient comparables aux résultats de la population globale de l’étude.
Les estimations des points de l’effet du traitement pour les critères d’évaluation principaux et secondaires les plus importants à la semaine 16 étaient systématiquement en faveur du delgocitinib dans tous les sous-types d’ECM. Cependant, pour l’eczéma hyperkératosique des mains, la différence estimée entre les traitements pour IGA-CHE TS était de 2,1%, IC 95% (-6,8:11,0). Dans tous les sous-types d’ECM, il y avait une amélioration statistiquement significativement plus importante des démangeaisons et de la douleur pour l’HESD (≥4 points) par comparaison à la crème véhicule à la semaine 16.
Qualité de vie supplémentaire – rapports sur les résultats des patients
Dans les études DELTA 1 et DELTA 2, les patients traités par la crème au delgocitinib ont présenté une amélioration significative entre la situation initiale et la semaine 16 en comparaison au groupe véhicule, pour ce qui concerne la Hand Eczema Impact Scale (HEIS, échelle d’impact de l’eczéma des mains) (limitations proximales des activités quotidiennes, gêne, frustration, sommeil, travail et fonction physique [capacité à tenir ou à saisir des objets]) (voir tableau 3).
Dans les études DELTA 1 et DELTA 2, des améliorations significatives de la qualité de vie liée à la santé, mesurée par le DLQI, ont été observées chez les patients traités par le delgocitinib par rapport aux patients traités par la crème véhicule à la semaine 16 (voir tableau 3). Parmi les quatre domaines «Productivité au travail et détérioration des activités: eczéma chronique des mains» (absence, assiduité, perte de productivité au travail, détérioration de l’activité), les patients recevant du delgocitinib ont montré des améliorations plus significatives dans tous les domaines, sauf l’absence à la semaine 16, par rapport au traitement avec la crème véhicule.
Tableau 3: Qualité de vie supplémentaire - rapports sur les résultats des patients traités par le delgocitinib à la semaine 16 dans DELTA 1 et DELTA 2

§p<0,001
Toutes les valeurs p étaient statistiquement significatives par rapport au groupe véhicule après ajustement pour la multiplicité.
Abréviations: MC = moindres carrés; N = nombre de patients dans l’ensemble d’analyse complet (tous les patients randomisés et traités); PDAL = limitations proximales des activités quotidiennes (proximal daily activity limitations); ET = écart type
a.Données après le début d’un traitement d’urgence, après l’arrêt définitif du traitement ou dont les données ont été considérées comme une non-réponse en utilisant l’observation rapportée la plus défavorable.
b.HEIS PDAL évalue la capacité du patient à utiliser des savons/détergents, à effectuer des travaux ménagers et à se laver.
c.Les données après le début d’un traitement d’urgence, après l’arrêt définitif du traitement ou dont les données étaient manquantes ont été considérées comme une non-réponse.
d.Basé sur le nombre de patients dont le score initial était ≥4.
Étude d’extension (DELTA 3)
Les patients ayant terminé l’étude DELTA 1 ou DELTA 2 étaient éligibles pour participer à une étude d’extension en ouvert de 36 semaines (DELTA 3). DELTA 3 a évalué la sécurité et l’efficacité à long terme du traitement par le delgocitinib selon les besoins chez 801 patients. Les patients ont commencé à appliquer du delgocitinib 2x par jour sur les sites affectés si le score IGA-CHE était ≥2 (léger ou modéré) et ont arrêté le traitement lorsqu’un score IGA-CHE de 0 ou 1 (aucun symptôme ou pratiquement aucun symptôme) était atteint. Les patients inclus dans DELTA 3 avec un score IGA-CHE de 0 ou 1 n’étaient plus traités jusqu’à perte de réponse (score IGA-CHE ≥2).
Les patients ayant obtenu une amélioration à un score IGA-CHE de 0 ou de 1, à un HECSI-75, à un HECSI-90, de ≥4 points pour l’HESD-démangeaison et de ≥4 points pour l’HESD-douleur après les 16 premières semaines de traitement par le delgocitinib, ont continué avec un traitement selon les besoins jusqu’à la semaine 52. Chez les 560 patients randomisés dans le groupe delgocitinib dans les études pivots (DELTA 1 et DELTA 2) et qui ont ensuite participé à l’étude DELTA 3, le nombre moyen de périodes de traitement était de 1,5 (plage de 0 à 6), la durée moyenne de la période de traitement était de 123 jours et le nombre moyen cumulé de jours de réponse (jours avec un score IGA-CHE de 0 ou 1 au cours de la période de traitement de 36 semaines) était de 46. Pour les patients ayant obtenu un IGA-CHE TS à la semaine 16 dans les études pivot, le nombre moyen cumulé de jours de réponse était de 111.
Parmi les patients randomisés dans le groupe delgocitinib dans les études pivot, qui ont obtenu un IGA-CHE TS à la semaine 16, la durée médiane de réponse pendant l’arrêt du traitement était de 4 semaines, 28% d’entre eux maintenant la réponse pendant au moins 8 semaines. Le délai médian pour revenir à un score IGA-CHE de 0 ou 1 après la reprise du traitement était de 8 semaines. Parmi les patients qui n’ont pas obtenu un IGA-CHE TS avec le traitement par le delgocitinib à la semaine 16 dans les études pivot, 48,1% ont atteint un IGA-CHE de 0 ou de 1 avec la poursuite du traitement par le delgocitinib dans l’étude DELTA 3.
Étude de phase 3, de comparaison directe avec l’alitrétinoïne (DELTA Force)
L’efficacité et la sécurité de la crème de delgocitinib à 20 mg/g, appliquée 2x par jour, ont été comparées à celles des gélules d’alitrétinoïne à 30 mg (avec la possibilité de diminuer jusqu’à 10 mg au cours de l’étude) administrées une fois par jour, dans une étude randomisée, en aveugle pour les évaluateurs, chez des patients adultes atteints d’ECM sévère. La durée du traitement était de 24 semaines maximum.
Par comparaison à l’alitrétinoïne, la crème de delgocitinib a atteint une amélioration statistiquement significativement plus importante du critère d’évaluation principal, à savoir la modification du score HECSI entre la référence et la semaine 12. Des améliorations statistiquement significativement plus importantes ont également été obtenues pour le delgocitinib dans les critères d’évaluation secondaires les plus importants, notamment l’HESD-démangeaison et l’HESD-douleur. Les résultats pour le critère d’évaluation principal et certains critères d’évaluation secondaires contrôlés par multiplicité sélectionnés sont présentés dans le tableau 4.
Tableau 4: Résultats de l’efficacité à la semaine 12 dans DELTA Force - delgocitinib comparé àl’alitrétinoïne

*p=0,018, #p<0,01, §p<0,001
Toutes les valeurs p étaient statistiquement significatives par rapport à l’alitrétinoïne après ajustement pour la multiplicité.
Abréviations: MC = moindres carrés; N = nombre de patients dans l’ensemble d’analyse complet; ET = écart type
a.Les données après le début d’un traitement d’urgence, après l’arrêt définitif du traitement ou les données manquantes ont été considérées comme une non-réponse en utilisant l’observation rapportée la plus défavorable.
b.Les données après le début d’un traitement d’urgence, après l’arrêt définitif du traitement ou lorsque les données étaient manquantes ont été considérées comme une non-réponse.
Des améliorations plus importantes avec la crème de delgocitinib, mesurées par la variation moyenne du score HECSI, par rapport aux gélules d’alitrétinoïne, ont été observées dès la semaine 1 et ont continué à croître jusqu’à la semaine 24. Le changement des scores HECSI entre la situation initiale et la semaine 24 pour le delgocitinib et l’alitrétinoïne est présenté dans la figure 2.
Figure 2: Changement MC moyen par rapport à la situation initiale du score HECSI au fil du temps dans DELTA Force

Pharmacocinétique

Absorption
La pharmacocinétique de la crème de delgocitinib (20 mg/g) a été évaluée dans une étude portant sur 15 patients adultes âgés de 22 à 69 ans, atteints d’eczéma chronique des mains modéré à sévère. Les patients ont appliqué du delgocitinib 2x par jour sur les zones affectées des mains et des poignets pendant 8 jours.
La moyenne géométrique ±ET de la concentration plasmatique maximale (Cmax) et l’aire sous la courbe de concentration de 0 à 12 heures (ASC0-12) au jour 8 étaient respectivement de 0,46 ng/ml ± 0,28 et de 3,7 ng*h/ml ± 1,88. Aucune accumulation n’a été observée. L’exposition systémique (ASC et Cmax) entre le jour 1 et le jour 8 était similaire.
Après l’utilisation 2x par jour du delgocitinib dans DELTA 2, la concentration plasmatique moyenne géométrique (CV%) observée 2 à 6 heures après l’application au jour 113, était inférieure de 48% à celle du jour 8 (0,11 ng/ml (460%) et 0,21 ng /ml (218%), respectivement), une forte variabilité ayant été observée.
La biodisponibilité relative moyenne du delgocitinib après application topique d’Anzupgo® est d’environ 0,6% par rapport à l’administration orale de comprimés de delgocitinib.
Distribution
La liaison du delgocitinib aux protéines plasmatiques est de 22 à 29%.
Métabolisme
La métabolisation du delgocitinib étant négligeable, le principal composant plasmatique est le delgocitinib inchangé. Après administration orale, quatre métabolites (formés par oxydation et conjugaison de glucuronides) ont été détectés, à <2% de la concentration plasmatique moyenne du delgocitinib inchangé. Le métabolisme limité du delgocitinib se produit principalement par les CYP3A4/5 et, dans une moindre mesure, par le CYP2C9, le CYP2C19 et le CYP2D6.
Élimination
Le delgocitinib est principalement excrété par les reins, puisqu’environ 75% de la dose totale a été retrouvée sous forme inchangée dans les urines après administration orale.
Après administration topique répétée, la demi-vie moyenne du delgocitinib a été estimée à 20,3 heures. La demi-vie observée après administration topique est plus longue qu’après administration orale en raison de la lenteur de l’absorption après application topique.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Aucune étude n’a été menée avec le delgocitinib en crème chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
En raison de la faible exposition systémique au delgocitinib appliqué localement et du métabolisme limité du delgocitinib, il est peu probable que des modifications de la fonction hépatique aient un impact sur l’élimination du delgocitinib. Par conséquent, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Troubles de la fonction rénale
Les paramètres pharmacocinétiques du delgocitinib ont été analysés chez 96 patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (DFGe 30 à 89 ml/min/1,73 m2) dans l’étude DELTA 2. Les concentrations plasmatiques moyennes géométriques mesurées à la semaine 1 étaient de 0,18 ng/ml (n=201) sans insuffisance rénale, et de 0,29 ng/ml (n=80) et 0,41 ng/ml (n=6) avec une insuffisance rénale respectivement légère et modérée. En raison de la faible exposition systémique au delgocitinib topique, il est peu probable que les modifications des concentrations plasmatiques en cas d’insuffisance rénale aient une signification clinique. Par conséquent, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir «Posologie/Mode d’emploi»).

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la génotoxicité, la phototoxicité, la tolérance locale, la sensibilisation de la peau et la toxicité juvénile n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Les effets dans les études de toxicité en administration répétée ont uniquement été observés à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l’exposition maximale chez l’être humain après application topique.
Carcinogénicité
Dans une étude de carcinogénicité cutanée d’une durée de 2 ans chez la souris, aucun résultat néoplasique local ou systémique n’a été observé à des concentrations allant jusqu’à 50 mg/g de pommade de delgocitinib (expositions systémiques jusqu’à environ 600 fois l’exposition chez l’homme après administration topique, sur la base de l’ASC).
Les résultats d’une étude de carcinogénicité après administration orale, d’une durée de 2 ans chez le rat, comprenaient des adénomes pancréatiques et des lipomes cutanés/sous-cutanés (rats mâles uniquement), des thymomes (rats femelles uniquement) et des tumeurs à cellules de Leydig à des expositions environ 160, 580 et 1800 fois supérieures à l’exposition chez l’homme après application topique. La pertinence clinique des découvertes de tumeurs chez le rat est faible étant donné les types de tumeurs chez une seule espèce et un seul sexe, les expositions auxquelles les tumeurs sont apparues et les résultats négatifs de l’étude de cancérogénicité cutanée d’une durée de 2 ans chez la souris.
Fertilité et développement embryonnaire précoce
Le delgocitinib administré par voie orale n’a pas eu d’effet sur la fertilité chez les rats mâles à aucune des doses étudiées (expositions environ 1700 fois supérieures à l’exposition chez l’homme après administration topique). Chez les rats femelles, le delgocitinib administré par voie orale a entraîné des effets sur la fertilité féminine (indice de fertilité plus faible, moins de corps jaunes et moins d’implantation) à des expositions environ 5800 fois supérieures à l’exposition chez l’homme après administration topique. Des pertes postimplantatoires et une diminution du nombre d’embryons vivants ont été observées à des expositions respectivement d’environ 432 et 1000 fois l’exposition chez l’homme.
Développement embryofœtal
Le delgocitinib administré par voie orale n’a pas provoqué d’effets nuisibles sur le fœtus chez le rat ou le lapin à des expositions environ 120 et 194 fois supérieures à l’exposition chez l’homme après administration topique.
Chez le rat, une diminution du poids fœtal et des modifications du squelette (anomalies) ont été observées à des expositions équivalant à 512 fois l’exposition chez l’homme après application topique. Une augmentation des pertes post-implantation, un retard de croissance fœtale et un retard de l’ossification ont été observés à des expositions environ 1400 fois supérieures à l’exposition chez l’homme après application topique. Chez le lapin, une augmentation des pertes postimplantatoires, un nombre plus faible de fœtus vivants et une tendance à la diminution du poids fœtal ont été observés à des expositions environ 992 fois supérieures à l’exposition chez l’homme après application topique.
Développement pré- et postnatal
Le delgocitinib administré par voie orale chez le rat a entraîné une viabilité fœtale réduite, une gestation prolongée, une durée de parturition plus longue et un poids des petits plus faible au début de la période postnatale à des expositions supérieures à 1400 fois l’exposition chez l’homme après administration topique. Il n’y a eu aucun effet sur le comportement et la capacité d’apprentissage, la maturation sexuelle ou les performances reproductives de la progéniture à aucune des doses examinées.
Après administration orale à des rats allaitants, le delgocitinib a été excrété dans le lait à des niveaux environ 3 fois supérieurs aux concentrations plasmatiques (sur la base de l’ASC).

Remarques particulières

Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Stabilité après ouverture
Durée de conservation de 12 mois après ouverture.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Ne pas congeler.
Tenir hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

69330 (Swissmedic)

Présentation

Tube de 60 g [B]

Titulaire de l’autorisation

LEO Pharmaceutical Products Sarath Ltd., Kloten
Domicile: Zurich

Mise à jour de l’information

Juin 2024