Propriétés/Effets

Code ATC
D11AH11
Mécanisme d’action
Le delgocitinib est un inhibiteur pan-Janus kinase (JAK), qui cible l’activité des quatre membres de la famille des enzymes JAK, composée de JAK1, JAK2, JAK3 et de la tyrosine kinase 2 (TYK2), indépendamment de la concentration. Les Janus kinases sont des enzymes intracellulaires, qui sont associées aux chaînes de récepteurs de cytokines et qui transmettent des signaux provenant de cytokines pour réguler un large éventail de processus physiologiques et pathologiques, y compris les réponses inflammatoires. Au sein de la voie de signalisation, les JAK sont activées lors de l’interaction entre la cytokine et le récepteur. Elles phosphorylent et activent ensuite les transducteurs de signal et les activateurs de transcription (Signal Transducers and Activators of Transcription, STAT). Les STAT activés activent à leur tour l’expression de gènes sensibles aux cytokines pour déclencher des réponses biologiques spécifiques dans les cellules cibles. L’inhibition de l’activité JAK avec le delgocitinib empêche la phosphorylation et l’activation des STAT.
Les résultats d’études cellulaires chez l’homme ont démontré que l’inhibition de la voie de signalisation JAK-STAT par le delgocitinib réduisait la signalisation de plusieurs cytokines pro-inflammatoires (dont l’interleukine(IL)-2, l’IL-4, l’IL-6, l’IL-13, l’IL-21, l’IL-23, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (Granulocyte-Macrophage-Colony-Stimulating Factor, GM-CSF) et l’interféron (IFN)-α), ce qui atténue les réponses immunitaires et inflammatoires dans les cellules responsables de la pathologie de l’eczéma chronique des mains.
Pharmacodynamique
Chez les patients souffrant d’eczéma chronique des mains, le traitement par le delgocitinib a entraîné une réduction des marqueurs pro-inflammatoires de l’eczéma chronique des mains, comme la protéine de liaison au calcium S100 A9/12 (S100A9/12), et le membre 3 de la famille des serpines B (SERPINB3).
Le traitement par delgocitinib topique a également entraîné une expression accrue de gènes impliqués dans la fonction de barrière cutanée (par exemple filaggrine, loricrine, claudine) de la peau lésionnelle.
La colonisation de la peau par Staphylococcus aureus a été considérablement réduite avec le traitement par delgocitinib par rapport au traitement par la crème véhicule.
Efficacité clinique
La sécurité et l’efficacité d’Anzupgo® ont été évaluées dans deux études pivot, randomisées, en double aveugle, contrôlées par véhicule et présentant la même conception (DELTA 1, DELTA 2). Les études ont inclus 960 patients âgés d’au moins 18 ans, atteints d’eczéma chronique des mains modéré à sévère tel que défini par l’IGA-CHE (Investigator’s Global Assessment for Chronic Hand Eczema) avec un score de 3 ou 4 (modéré ou sévère) (voir tableau 1), qui devaient avoir en situation initiale, un score de démangeaisons ≥4 points dans le journal des symptômes de l’eczéma des mains (Hand Eczema Symptom Diary, HESD). Les patients éligibles étaient des patients qui avaient eu auparavant une réponse inadéquate à des corticostéroïdes topiques puissants à très puissants ou pour lesquels les corticostéroïdes topiques puissants à très puissants ne sont pas recommandés.
Tableau 1: Évaluation globale de l’investigateur pour l’eczéma chronique des mains (IGA-CHE)

Dans les études DELTA 1 et DELTA 2, les patients ont appliqué soit une crème au delgocitinib (20 mg/g), soit une crème véhicule sur les zones affectées des mains et des poignets, 2x par jour pendant 16 semaines. Tous les patients ayant terminé les deux études pivots ont pu participer à l’étude d’extension à long terme DELTA 3.
Critères d’évaluation
Dans les études DELTA 1 et DELTA 2, le critère d’évaluation principal était l’obtention d’un résultat du traitement (IGA-CHE TS (Treatment Success)), défini par un score IGA-CHE de 0 (aucun symptôme) ou 1 (presque aucun symptôme: érythème à peine perceptible) avec une amélioration d’au moins deux points entre la situation initiale et la semaine 16. L’IGA-CHE évalue la sévérité de la maladie et repose sur une échelle de 5 points allant de 0 (aucun symptôme) à 4 (sévère) (voir tableau 1).
Parmi les autres résultats d’efficacité, on comptait l’indice de sévérité de l’eczéma des mains (HECSI) et l’HESD à différents moments. L’HECSI évalue la sévérité de six signes cliniques (érythème, infiltration/papulation, vésicules, fissures, desquamation, œdème) et l’étendue des lésions sur chacune des cinq régions de la main (bout des doigts, doigts, paume, dos de la main, poignets). Dans l’HESD, le résultat rapporté par le patient (Patient Reported Outcome, PRO) en 6 points a été enregistré quotidiennement. Il est conçu pour évaluer la sévérité maximale des signes et symptômes de l’eczéma chronique des mains (démangeaisons, douleur, gerçures, rougeur, sécheresse, desquamation) à l’aide d’une échelle d’évaluation numérique de 11 niveaux.
Caractéristiques en situation initiale
Dans tous les groupes de traitement de DELTA 1 et DELTA 2, l’âge moyen était de 44,1 ans. 7,6% des patients étaient âgés de 65 ans ou plus, 64,4% étaient des femmes, 3,5% étaient d’origine asiatique, 90,4% étaient blancs et 0,7% étaient noirs. La fréquence de l’ECM par sous-type principal était de 35,9% pour l’eczéma atopique des mains, 21,5% pour l’eczéma hyperkératosique, 19,6% pour l’eczéma de contact irritant, 13,9% pour l’eczéma de contact allergique, 9,1% pour l’eczéma vésiculaire des mains (pompholyx) et 0,1% pour l’urticaire de contact/dermatite de contact aux protéines. Dans les études DELTA 1 et DELTA 2, 28,4% des patients avaient un score IGA-CHE initial de 4 (eczéma chronique sévère des mains). Le score moyen de l’indice de qualité de vie dermatologique (DLQI) en situation initiale était de 12,5, le score HECSI de 71,6 et le score HESD de 7,1. Les scores HESD moyens pour les démangeaisons et la douleur étaient respectivement de 7,1 et 6,7.
Réponse clinique
DELTA 1 et DELTA 2
Dans les études DELTA 1 et DELTA 2, une proportion significativement plus élevée de patients du groupe delgocitinib a atteint le critère d’évaluation principal IGA-CHE TS à la semaine 16 par rapport au groupe véhicule. Les résultats pour le critère d’évaluation principal et certains autres critères d’évaluation secondaires contrôlés par la multiplicité sont présentés dans le tableau 1. La figure 1 montre la proportion de patients ayant obtenu une amélioration de l’HECSI-75, de l’HESD-démangeaisons de ≥4 points et l’HESD-douleur de ≥4 points au fil du temps dans DELTA 1 et DELTA 2.
Tableau 2: Résultats de l’efficacité du delgocitinib à la semaine 16 dans les études DELTA 1 etDELTA 2

#p<0,01, §p<0,001
Toutes les valeurs p étaient statistiquement significatives par rapport au groupe véhicule après ajustement pour la multiplicité.
Abréviations: MC = moindres carrés; N = nombre de patients dans l’ensemble d’analyse complet (tous les patients randomisés et traités); ET = écart type
a.Les données après le début d’un traitement d’urgence, après l’arrêt définitif du traitement ou lorsque les données étaient manquantes ont été considérées comme une non-réponse.
b.Statistiquement significatif par rapport au groupe véhicule après ajustement pour la multiplicité aux semaines 4 et 8 dans DELTA 1 et DELTA 2.
c.Les répondeurs HECSI-90 étaient des patients présentant une amélioration ≥90% de HECSI par rapport à la situation initiale.
d.Les répondeurs HECSI-75 étaient des patients présentant une amélioration ≥75% de HECSI par rapport à la situation initiale.
e.Statistiquement significatif par rapport au groupe véhicule après ajustement pour la multiplicité à la semaine 8 dans DELTA 1 et DELTA 2.
f.Données après le début d’un traitement d’urgence ou après l’arrêt définitif du traitement ou dont les données ont été considérées comme une non-réponse en utilisant l’observation rapportée la plus défavorable.
g.Basé sur le nombre de patients dont le score initial était ≥4 (échelle de 0 à 10).
h.Statistiquement significatif par rapport au groupe véhicule après ajustement pour la multiplicité aux semaines 2, 4 et 8 dans DELTA 1 et DELTA 2.
Des améliorations plus importantes, mesurées par la variation moyenne des scores HESD pour les démangeaisons et la douleur, ont été observées respectivement 1 jour et 3 jours après le début du traitement par le delgocitinib, par rapport au traitement par crème véhicule. À la semaine 2, des améliorations plus importantes ont été observées dans tous les domaines de l’HESD (démangeaisons, douleur, fissures, rougeur, sécheresse, desquamation) par rapport au traitement par crème véhicule.
Figure 1: Proportion de patients présentant une amélioration du score HECSI-75, du score HESD-démangeaison de≥4 points et du score HESD-douleur de ≥4 points au fil du temps dans DELTA 1 et DELTA 2 – données cumulées de DELTA 1 et DELTA 2

IC = intervalle de confiance.
a.Les répondeurs HECSI-75 étaient des patients présentant une amélioration ≥75% de HECSI par rapport à la situation initiale.
b.Basé sur le nombre de patients dont le score initial était ≥4 (échelle de 0 à 10).
Dans les études DELTA 1 et DELTA 2, les effets du traitement dans les sous-groupes (poids, âge, sexe, sévérité de la maladie, durée de l’eczéma chronique des mains et traitement antérieur) étaient comparables aux résultats de la population globale de l’étude.
Les estimations des points de l’effet du traitement pour les critères d’évaluation principaux et secondaires les plus importants à la semaine 16 étaient systématiquement en faveur du delgocitinib dans tous les sous-types d’ECM. Cependant, pour l’eczéma hyperkératosique des mains, la différence estimée entre les traitements pour IGA-CHE TS était de 2,1%, IC 95% (-6,8:11,0). Dans tous les sous-types d’ECM, il y avait une amélioration statistiquement significativement plus importante des démangeaisons et de la douleur pour l’HESD (≥4 points) par comparaison à la crème véhicule à la semaine 16.
Qualité de vie supplémentaire – rapports sur les résultats des patients
Dans les études DELTA 1 et DELTA 2, les patients traités par la crème au delgocitinib ont présenté une amélioration significative entre la situation initiale et la semaine 16 en comparaison au groupe véhicule, pour ce qui concerne la Hand Eczema Impact Scale (HEIS, échelle d’impact de l’eczéma des mains) (limitations proximales des activités quotidiennes, gêne, frustration, sommeil, travail et fonction physique [capacité à tenir ou à saisir des objets]) (voir tableau 3).
Dans les études DELTA 1 et DELTA 2, des améliorations significatives de la qualité de vie liée à la santé, mesurée par le DLQI, ont été observées chez les patients traités par le delgocitinib par rapport aux patients traités par la crème véhicule à la semaine 16 (voir tableau 3). Parmi les quatre domaines «Productivité au travail et détérioration des activités: eczéma chronique des mains» (absence, assiduité, perte de productivité au travail, détérioration de l’activité), les patients recevant du delgocitinib ont montré des améliorations plus significatives dans tous les domaines, sauf l’absence à la semaine 16, par rapport au traitement avec la crème véhicule.
Tableau 3: Qualité de vie supplémentaire - rapports sur les résultats des patients traités par le delgocitinib à la semaine 16 dans DELTA 1 et DELTA 2

§p<0,001
Toutes les valeurs p étaient statistiquement significatives par rapport au groupe véhicule après ajustement pour la multiplicité.
Abréviations: MC = moindres carrés; N = nombre de patients dans l’ensemble d’analyse complet (tous les patients randomisés et traités); PDAL = limitations proximales des activités quotidiennes (proximal daily activity limitations); ET = écart type
a.Données après le début d’un traitement d’urgence, après l’arrêt définitif du traitement ou dont les données ont été considérées comme une non-réponse en utilisant l’observation rapportée la plus défavorable.
b.HEIS PDAL évalue la capacité du patient à utiliser des savons/détergents, à effectuer des travaux ménagers et à se laver.
c.Les données après le début d’un traitement d’urgence, après l’arrêt définitif du traitement ou dont les données étaient manquantes ont été considérées comme une non-réponse.
d.Basé sur le nombre de patients dont le score initial était ≥4.
Étude d’extension (DELTA 3)
Les patients ayant terminé l’étude DELTA 1 ou DELTA 2 étaient éligibles pour participer à une étude d’extension en ouvert de 36 semaines (DELTA 3). DELTA 3 a évalué la sécurité et l’efficacité à long terme du traitement par le delgocitinib selon les besoins chez 801 patients. Les patients ont commencé à appliquer du delgocitinib 2x par jour sur les sites affectés si le score IGA-CHE était ≥2 (léger ou modéré) et ont arrêté le traitement lorsqu’un score IGA-CHE de 0 ou 1 (aucun symptôme ou pratiquement aucun symptôme) était atteint. Les patients inclus dans DELTA 3 avec un score IGA-CHE de 0 ou 1 n’étaient plus traités jusqu’à perte de réponse (score IGA-CHE ≥2).
Les patients ayant obtenu une amélioration à un score IGA-CHE de 0 ou de 1, à un HECSI-75, à un HECSI-90, de ≥4 points pour l’HESD-démangeaison et de ≥4 points pour l’HESD-douleur après les 16 premières semaines de traitement par le delgocitinib, ont continué avec un traitement selon les besoins jusqu’à la semaine 52. Chez les 560 patients randomisés dans le groupe delgocitinib dans les études pivots (DELTA 1 et DELTA 2) et qui ont ensuite participé à l’étude DELTA 3, le nombre moyen de périodes de traitement était de 1,5 (plage de 0 à 6), la durée moyenne de la période de traitement était de 123 jours et le nombre moyen cumulé de jours de réponse (jours avec un score IGA-CHE de 0 ou 1 au cours de la période de traitement de 36 semaines) était de 46. Pour les patients ayant obtenu un IGA-CHE TS à la semaine 16 dans les études pivot, le nombre moyen cumulé de jours de réponse était de 111.
Parmi les patients randomisés dans le groupe delgocitinib dans les études pivot, qui ont obtenu un IGA-CHE TS à la semaine 16, la durée médiane de réponse pendant l’arrêt du traitement était de 4 semaines, 28% d’entre eux maintenant la réponse pendant au moins 8 semaines. Le délai médian pour revenir à un score IGA-CHE de 0 ou 1 après la reprise du traitement était de 8 semaines. Parmi les patients qui n’ont pas obtenu un IGA-CHE TS avec le traitement par le delgocitinib à la semaine 16 dans les études pivot, 48,1% ont atteint un IGA-CHE de 0 ou de 1 avec la poursuite du traitement par le delgocitinib dans l’étude DELTA 3.
Étude de phase 3, de comparaison directe avec l’alitrétinoïne (DELTA Force)
L’efficacité et la sécurité de la crème de delgocitinib à 20 mg/g, appliquée 2x par jour, ont été comparées à celles des gélules d’alitrétinoïne à 30 mg (avec la possibilité de diminuer jusqu’à 10 mg au cours de l’étude) administrées une fois par jour, dans une étude randomisée, en aveugle pour les évaluateurs, chez des patients adultes atteints d’ECM sévère. La durée du traitement était de 24 semaines maximum.
Par comparaison à l’alitrétinoïne, la crème de delgocitinib a atteint une amélioration statistiquement significativement plus importante du critère d’évaluation principal, à savoir la modification du score HECSI entre la référence et la semaine 12. Des améliorations statistiquement significativement plus importantes ont également été obtenues pour le delgocitinib dans les critères d’évaluation secondaires les plus importants, notamment l’HESD-démangeaison et l’HESD-douleur. Les résultats pour le critère d’évaluation principal et certains critères d’évaluation secondaires contrôlés par multiplicité sélectionnés sont présentés dans le tableau 4.
Tableau 4: Résultats de l’efficacité à la semaine 12 dans DELTA Force - delgocitinib comparé àl’alitrétinoïne

*p=0,018, #p<0,01, §p<0,001
Toutes les valeurs p étaient statistiquement significatives par rapport à l’alitrétinoïne après ajustement pour la multiplicité.
Abréviations: MC = moindres carrés; N = nombre de patients dans l’ensemble d’analyse complet; ET = écart type
a.Les données après le début d’un traitement d’urgence, après l’arrêt définitif du traitement ou les données manquantes ont été considérées comme une non-réponse en utilisant l’observation rapportée la plus défavorable.
b.Les données après le début d’un traitement d’urgence, après l’arrêt définitif du traitement ou lorsque les données étaient manquantes ont été considérées comme une non-réponse.
Des améliorations plus importantes avec la crème de delgocitinib, mesurées par la variation moyenne du score HECSI, par rapport aux gélules d’alitrétinoïne, ont été observées dès la semaine 1 et ont continué à croître jusqu’à la semaine 24. Le changement des scores HECSI entre la situation initiale et la semaine 24 pour le delgocitinib et l’alitrétinoïne est présenté dans la figure 2.
Figure 2: Changement MC moyen par rapport à la situation initiale du score HECSI au fil du temps dans DELTA Force