Propriétés/Effets

Code ATC
N07XX21
Mécanisme d'action
L'éplontersen est un oligonucléotide antisens (OAS) chimérique en conformation «gapmer» modifié par le 2′-O-2-méthoxyéthyle (2′-MOE) et conjugué à la GalNAc, dont l'ossature mixte est composée de liaisons internucléotidiques phosphorothioate (PS) et phosphodiester (PO). La conjugaison de la GalNAc permet l'introduction ciblée de l'OAS dans les hépatocytes. L'éplontersen se lie sélectivement à l'ARN messager (ARNm) de la TTR dans les hépatocytes, ce qui provoque la dégradation de l'ARNm de la TTR, qu'il soit muté ou de type sauvage (normal). Ceci empêche la synthèse de la protéine TTR dans le foie et réduit de manière significative le taux des formes mutée et sauvage de TTR qui sont sécrétées dans la circulation sanguine par le foie.
La TTR est une protéine qui participe au transport de la protéine 4 de liaison au rétinol (RBP4), le principal transporteur de la vitamine A (rétinol). Par conséquent, la réduction du taux plasmatique de TTR devrait entraîner une réduction des taux plasmatiques de rétinol en dessous de la limite inférieure de la normale.
Pharmacodynamique
Dans l'étude clinique au cours de laquelle des patients atteints d'ATTRv-PN ont reçu de l'éplontersen, une réduction des concentrations sériques de TTR a été observée dès la première évaluation (semaine 5) et cette diminution s'est poursuivie jusqu'à la semaine 35. Une réduction durable de la concentration de TTR a été observée pendant toute la phase de traitement (85 semaines). La moyenne (ÉT) du pourcentage de réduction de la concentration sérique de TTR par rapport au taux initial était de 82,1 % (11,7) après 35 semaines, de 83,0 % (10,4) après 65 semaines et de 81,8 % (13,4) après 85 semaines de traitement par l'éplontersen. Une réduction similaire des concentrations sériques de TTR par rapport au taux initial comparativement au placebo (Figure 1, a et b) a été observée indépendamment du sexe, de l'origine ethnique, de l'âge, de la région, du poids corporel, de la présence d'une cardiomyopathie, du traitement antérieur, de la présence de la mutation Val30Met, du stade de la maladie et du diagnostic de cardiomyopathie amyloïde familiale (CAF) au début de l'étude.
Figure 1: Graphique en forêt représentant la différence entre les traitements exprimée par la MMC du pourcentage de variation de la TTR (g/l) par rapport au taux initial pour les sous-groupes majeurs (étude NEURO-TTRansform) (population d'analyse complète)
a) à la semaine 35

* Le groupe placebo externe provient d'une autre étude contrôlée randomisée (étude NEURO-TTR).
[a] Patients ayant reçu un traitement antérieur par le tafamidis ou le diflunisal.
Se base sur un MMRM ajusté par pondération du score de propension avec les effets des variables catégorielles pour le traitement, le temps, l'interaction traitement/temps et le stade de la maladie, la présence de la mutation Val30Met, le traitement antérieur et avec des covariables fixes pour les valeurs à l'inclusion et l'interaction valeurs à l'inclusion/temps.
Les modèles des sous-groupes comprenaient également les interactions traitement/sous-groupe, temps/sous-groupe et traitement/temps/sous-groupe. Seules les données obtenues jusqu'à la semaine 35 ont été incluses dans l'analyse intermédiaire effectuée à la semaine 35.
Le sous-groupe CM comprend des patients chez lesquels une CAF avait été diagnostiquée à l'inclusion dans l'étude ou des patients chez lesquels une épaisseur du septum interventriculaire (IV) ≥13 mm sans hypertension avait été diagnostiquée au début de l'étude [anamnèse ou diagnostic au cours de l'étude].
Les différences entre les traitements exprimées par la MMC après 35 semaines (WAINZUA – placebo) sont indiquées avec un IC à 95 % (non ajusté).
CAF = cardiomyopathie amyloïde familiale, CM = cardiomyopathie, IC = intervalle de confiance, MMC = moyenne des moindres carrés, MMRM = modèle mixte à mesures répétées, TTR = transthyrétine.
b) à la semaine 65

* Le groupe placebo externe provient d'une autre étude contrôlée randomisée (étude NEURO-TTR).
[a] Patients ayant reçu un traitement antérieur par le tafamidis ou le diflunisal.
Se base sur un MMRM ajusté par pondération du score de propension avec les effets des variables catégorielles pour le traitement, le temps, l'interaction traitement/temps et le stade de la maladie, la présence de la mutation Val30Met, le traitement antérieur et avec des covariables fixes pour les valeurs à l'inclusion et l'interaction valeurs à l'inclusion/temps.
Les modèles des sous-groupes comprenaient également les interactions traitement/sous-groupe, temps/sous-groupe et traitement/temps/sous-groupe.
Le sous-groupe CM comprenait des patients chez lesquels une CAF avait été diagnostiquée à l'inclusion dans l'étude ou des patients chez lesquels une épaisseur du septum interventriculaire ≥13 mm sans hypertension avait été diagnostiquée au début de l'étude [anamnèse ou diagnostic au cours de l'étude].
Les différences entre les traitements exprimées par la MMC après 65 semaines (WAINZUA – placebo) sont indiquées avec un IC à 95 % (non ajusté).
CAF = cardiomyopathie amyloïde familiale, CM = cardiomyopathie, IC = intervalle de confiance, MMC = moyenne des moindres carrés, MMRM = modèle mixte à mesures répétées, TTR = transthyrétine
Électrophysiologie cardiaque
Aucune étude formelle portant sur l'intervalle QTc n'a été réalisée avec WAINZUA. Le risque d'allongement de l'intervalle QTc induit par l'éplontersen a été évalué dans le cadre d'une étude randomisée contrôlée contre placebo menée chez des volontaires sains. Aucun effet cliniquement pertinent sur l'intervalle QT n'a été observé à une dose d'éplontersen correspondant à 2,7 fois la dose recommandée de 45 mg.
Immunogénicité
Au cours de l'étude clinique menée chez des patients atteints d'ATTRv-PN, 58 patients (40,3 %) présentaient des anticorps anti-médicament (AAM) liés au traitement après une durée de traitement de 84 semaines (durée médiane du traitement de 561 jours [80 semaines], fourchette: 57 à 582 jours).
La présence d'anticorps anti-éplontersen n'a eu aucune incidence cliniquement importante sur l'efficacité, la sécurité, la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique de WAINZUA.
Efficacité clinique
L'efficacité et la sécurité de WAINZUA ont été évaluées dans le cadre d'une étude randomisée, multicentrique, en ouvert, contrôlée contre groupe témoin externe incluant au total 168 patients atteints d'ATTRv-PN (étude NEURO-TTRansform). Les patients ont été randomisés selon un rapport 6:1 pour recevoir soit une injection sous-cutanée de 45 mg de WAINZUA (N = 144) toutes les 4 semaines, soit 284 mg d'inotersen (N = 24) une fois par semaine en tant que groupe de référence. Parmi les 144 patients qui ont été randomisés pour recevoir l'éplontersen, 140 (97,2 %) ont suivi le traitement jusqu'à la semaine 35, 135 (93,8 %) jusqu'à la semaine 65 et 130 (90,3 %) jusqu'à la semaine 85.
Le groupe témoin externe de patients sous placebo était composé d'une cohorte de patients sous placebo provenant de l'étude pivot sur l'inotersen, une étude clinique multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo menée chez des patients adultes atteints d'ATTRv-PN (étude NEURO-TTR). Cette cohorte recevait des injections sous-cutanées de placebo une fois par semaine. Les deux études ont utilisé des critères d'inclusion identiques.
Les caractéristiques des groupes éplontersen et placebo externe étaient dans l'ensemble comparables et les déséquilibres potentiels des principales caractéristiques initiales (présence de la mutation Val30Me, stade de la maladie et traitement antérieur) ont été pris en compte dans l'analyse statistique prédéfinie. Les caractéristiques initiales démographiques et spécifiques à la maladie figurent dans le Tableau 2.
Tableau 2 Caractéristiques initiales démographiques et spécifiques à la maladie de l'étude NEURO-TTRansform (population de sécurité)

Parmi les 39 patients (27,1%) du groupe éplontersen présentant un diagnostic de cardiomyopathie à TTR à l'entrée dans l'étude, 41,0% étaient dans la classe NYHA I (New York Heart Association) et 59,0% dans la classe NYHA II.
Analyses effectuées à la semaine 35 (analyses intermédiaires)
Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la variation de la concentration sérique de transthyrétine (TTR) (voir Figure 2) et la variation du score composite Modified Neuropathy Impairment Score +7 (mNIS+7) jusqu'à la semaine 35 par rapport à la valeur initiale. Le score composite mNIS+7 constitue une évaluation objective de la neuropathie et correspond à l'agrégation du score NIS et de la composante Modified +7. Dans la version du score composite mNIS+7 utilisée lors de l'étude, le NIS mesure objectivement les déficits de la fonction des nerfs crâniens, de la force musculaire, des réflexes et des sensations, tandis que la composante Modified +7 évalue la réponse de la fréquence cardiaque à la respiration profonde, des tests sensoriels quantitatifs (pression de contact et sensibilité à la chaleur) et l'électrophysiologis des nerfs périphériques.
Dans la version validée du score composite mNIS+7 utilisée lors de l'étude, les valeurs obtenues allaient de -22,3 à 346,3 points, les scores plus élevés indiquant un degré élevé de sévérité de la maladie.
Le critère d'évaluation secondaire était la variation du score total au questionnaire Norfolk Quality of Life – Diabetic Neuropathy (QoL-DN) par rapport à la valeur initiale. Le questionnaire Norfolk QoL-DN est une évaluation effectuée par les patients de l'expérience subjective de la neuropathie dans les domaines suivants: les capacités physiques/la neuropathie des grandes fibres, les activités de la vie quotidienne, les symptômes, la neuropathie des petites fibres et la neuropathie autonome. Les scores obtenus à la version du questionnaire Norfolk QoL-DN utilisée dans le cadre de l'étude allaient de -4 à 136 points, les scores plus élevés indiquant une atteinte plus importante.
Une amélioration statistiquement significative a été mise en évidence avec WAINZUA après 35 semaines par rapport au groupe témoin placebo externe, se traduisant par une réduction de la concentration sérique de TTR avec un pourcentage de variation de -66,43 % (IC à 95 %: --71,39 %, -61,47 %; p < 0,0001) (voir Figure 2). Une amélioration statistiquement significative a été mise en évidence avec WAINZUA après 35 semaines par rapport au groupe témoin placebo externe concernant le score composite mNIS+7, avec une différence de la MMC de -9,0 (IC à 95 %: --13,5, -4,5; p < 0,0001) (voir Figures 3, 4a, 7a). Une amélioration statistiquement significative a été mise en évidence avec WAINZUA après 35 semaines par rapport au groupe témoin placebo externe concernant le score total au questionnaire Norfolk QoL-DN, avec une différence de la MMC de -11,8 (IC à 95 %: --16,8, -6,8; p < 0,0001) (Tableau 3 et Figures 5, 6a, 8a).
Analyses effectuées à la semaine 65/66 (analyses finales)
Les critères d'évaluation co-primaires de l'objectif principal de l'étude lors de l'analyse finale effectuée à la semaine 66 étaient le pourcentage de variation de la concentration sérique de TTR après 65 semaines par rapport à la valeur initiale, la variation du score composite mNIS+7 à la semaine 66 par rapport à la valeur initiale et la variation du score total au questionnaire Norfolk QoL-DN à la semaine 66 par rapport à la valeur initiale. La réduction de la concentration sérique de TTR s'est maintenue jusqu'à la semaine 65. En outre, les résultats obtenus à la semaine 66 concernant le score composite mNIS+7 et le score total au questionnaire Norfolk correspondaient aux résultats obtenus après 35 semaines (voir Tableau 3 et Figures 3, 4b, 5, 6b).
Les critères d'évaluation secondaires étaient la variation du score au questionnaire Neuropathy Symptoms and Change (NSC) à la semaine 66 et à la semaine 35 par rapport à la valeur initiale, la variation du score des composantes physiques (PCS) de la forme abrégée du questionnaire sur l'état de santé à 36 questions (version 2) (SF-36) à la semaine 65 par rapport à la valeur initiale, la variation du score Polyneuropathy Disability (PND) à la semaine 65 par rapport à la valeur initiale et la variation de l'indice de masse corporelle modifié (IMCm) jusqu'à la semaine 65 par rapport à la valeur initiale.
Le NSC est un questionnaire d'auto-évaluation par le patient sur la quantification du type, de la répartition et de la sévérité de la faiblesse musculaire, des symptômes sensoriels, des symptômes douloureux et des symptômes autonomes. Des scores plus élevés indiquent des symptômes plus intenses.
Le SF-36 PCS comprend 4 échelles évaluant la capacité fonctionnelle, les limitations dues à l'état physique, les douleurs physiques et l'état de santé général. Des scores plus élevés indiquent un meilleur état de santé général.
Le PND classifie l'invalidité sur la base de l'évaluation de la mobilité (p.ex. nécessité d'une canne, d'une aide à la marche, d'un fauteuil roulant ou alitement). Des scores plus élevés indiquent une invalidité plus importante.
L'indice de masse corporelle modifié (IMCm) (IMC × albumine sérique) est une méthode acceptable pour l'évaluation de l'état nutritionnel en présence d'ATTR. Des scores plus élevés correspondent à un meilleur état nutritionnel et sont un indicateur de survie plus longue des patients atteints d'ATTRv-PN.
Tous les critères d'évaluation secondaires ont mis en évidence une supériorité statistiquement significative par rapport au placebo externe (voir Tableau 4).
Tableau 3: Effet du traitement concernant les principaux critères d'évaluation et les critères d'évaluation secondaires majeurs (étude NEURO-TTRansform) (population d'analyse complète)

* Le groupe placebo externe provient d'une autre étude contrôlée randomisée (étude NEURO-TTR).
1 Se base sur un MMRM ajusté par pondération du score de propension avec les effets des variables catégorielles fixes pour le traitement, le temps, l'interaction traitement/temps et le stade de la maladie, la présence de la mutation Val30M, le traitement antérieur et avec des covariables fixes pour la valeur initiale et l'interaction valeur à l'inclusion/temps. Seules les données obtenues jusqu'à la semaine 66 ont été incluses dans l'analyse effectuée après 66 semaines.
2 Se base sur un modèle ANCOVA ajusté en fonction du score de propension avec les effets des variables traitement, stade de la maladie, présence de la mutation Val30Met, traitement antérieur et valeur initiale. Seules les données obtenues jusqu'à la semaine 35 ont été incluses dans l'analyse intermédiaire.
3 La valeur a été générée à l'aide d'un modèle d'imputation selon la méthode de l'imputation multiple chez les participants qui avaient un score mNIS+7 ou Norfolk QoL-D manquant à la semaine 35. Chacun des 500 ensembles de données imputés a été analysé à l'aide d'un modèle ANCOVA simple, et les 500 résultats du modèle ANCOVA ont été regroupés en suivant les règles de Rubin.
4 N'a pas été formellement analysée en raison de résultats statistiquement significatifs à la semaine 35.
L'analyse se basait sur des données saisies jusqu'à 52 jours après l'administration de la dernière dose du médicament à l'étude. Données issues de l'analyse intermédiaire effectuée à la semaine 35 et données de la semaine 65/66 issues de l'analyse effectuée à la semaine 66. Dans la population d'analyse complète, le groupe éplontersen comprenait 140 participants après 35 semaines et 141 participants après 66 semaines. Chez un participant, on ne disposait pas d'évaluation du mNIS+7 ou du Norfolk QoL-DN à la semaine 35, mais d'une évaluation pour au moins l'un de ces paramètres à la semaine 66.
ANCOVA = analyse de la covariance, ÉT = écart type, ET = erreur type, IC = intervalle de confiance, MMC = moyenne des moindres carrés, MMRM = modèle mixte à mesures répétées, mNIS+7 = modified Neuropathy Impairment Score +7, N = nombre de participants dans le groupe, Norfolk QoL-DN = Norfolk Quality of Life – Diabetic Neuropathy Questionnaire, TTR = transthyrétine.
Tableau 4: Analyse hiérarchisée des critères d'évaluation secondaires (étude NEURO-TTRansform)

* Le groupe placebo externe provient d'une autre étude contrôlée randomisée (étude NEURO-TTR).
N = nombre de patients dans la population d'analyse complète à la semaine 66.
n = nombre de patients n'ayant pas de données manquantes pour les covariables à l'inclusion et pour la variation vs valeur à l'inclusion au point temporel correspondant.
L'analyse se basait sur des données saisies jusqu'à 28 jours après l'administration de la dernière dose du médicament à l'étude. L'intervalle de temps pour la visite concernant l'analyse effectuée à la semaine 65 s'étend du jour 419 au jour 479.
Se base sur un modèle mixte à mesures répétées (MMRM) ajusté par pondération du score de propension avec les effets des variables catégorielles fixes pour le traitement, le temps, l'interaction traitement/temps et le stade de la maladie, la présence de la mutation Val30M, le traitement antérieur et avec des covariables fixes pour la valeur initiale et l'interaction valeur à l'inclusion/temps. Seules les données obtenues jusqu'à la semaine 65 ont été incluses dans l'analyse finale après 66 semaines.
IC = intervalle de confiance, IMCm = indice de masse corporelle modifié, MMC = moyenne des moindres carrés, NSC = Neuropathy Symptoms and Change, PCS = score des composantes physiques, PND = Polyneuropathy Disability, SF-36 PCS = Short Form-36 Health Survey Questionnaire Physical Component Score.
Figure 2: Pourcentage de variation de la MMC de la concentration sérique de TTR de l'inclusion à la semaine 65, WAINZUA vs placebo externe* jusqu'à la semaine 65 (étude NEURO-TTRansform) (population d'analyse complète)

* Le groupe placebo externe provient d'une autre étude contrôlée randomisée (étude NEURO-TTR).
** La différence entre les traitements correspond aux résultats de l'analyse intermédiaire formelle effectuée à la semaine 35. Seules les données obtenues jusqu'à la semaine 35 ont été incluses dans l'analyse intermédiaire réalisée à la semaine 35.
Se base sur un MMRM ajusté par pondération du score de propension avec les effets des variables catégorielles fixes pour le traitement, le temps, l'interaction traitement/temps et le stade de la maladie, la présence de la mutation Val30Met, le traitement antérieur et avec des covariables fixes pour la valeur initiale et l'interaction valeur à l'inclusion/temps.
L'analyse se basait sur des données saisies jusqu'à 28 jours après l'administration de la dernière dose du médicament à l'étude. Les données obtenues jusqu'à la semaine 65 ont été incluses. Le placebo a été évalué à l'inclusion et aux semaines 5, 8, 13, 23, 35, 47, 59 et 65; WAINZUA a été évalué à l'inclusion et aux semaines 5, 9, 13, 25, 35, 49, 57 et 65.
Les différences entre les traitements exprimées par la MMC après 35 semaines et 65 semaines (WAINZUA – placebo) sont indiquées avec un IC à 95 % (non ajusté).
ETM = erreur type de la moyenne, IC = intervalle de confiance, MMC = moyenne des moindres carrés, MMRM = modèle mixte à mesures répétées, TTR = transthyrétine.
Figure 3: Variation de la MMC du score composite mNIS+7 vs inclusion (étude NEURO-TTRansform) (population d'analyse complète)

* Le groupe placebo externe provient d'une autre étude contrôlée randomisée (étude NEURO-TTR).
** La différence entre les traitements correspond aux résultats de l'analyse intermédiaire formelle effectuée à la semaine 35. Se base sur une ANCOVA avec IM ajustée par pondération du score de propension avec les effets des variables catégorielles fixes pour le traitement, le stade de la maladie, la présence de la mutation Val30Met, le traitement antérieur et avec des covariables fixes pour la valeur initiale. Seules les données obtenues jusqu'à la semaine 35 ont été incluses dans l'analyse intermédiaire réalisée à la semaine 35.
L'analyse réalisée à la semaine 66 se basait sur un MMRM ajusté par pondération du score de propension avec les effets des variables catégorielles pour le traitement, le temps, l'interaction traitement/temps et le stade de la maladie, la présence de la mutation Val30Met, le traitement antérieur et avec des covariables fixes pour la valeur à l'inclusion et l'interaction valeur à l'inclusion/temps.
L'analyse se basait sur des données saisies jusqu'à 52 jours après l'administration de la dernière dose du médicament à l'étude. Les données obtenues jusqu'à la semaine 66 ont été incluses.
Les différences entre les traitements exprimées par la MMC après 35 semaines et 66 semaines (WAINZUA – placebo) sont indiquées avec un IC à 95 % (non ajusté).
ANCOVA avec IM = analyse de covariance avec la méthode d'imputation multiple, ETM = erreur type de la moyenne, IC = intervalle de confiance, MMC = moyenne des moindres carrés, MMRM = modèle mixte à mesures répétées.
Figure 4: Histogramme de la variation du score composite mNIS+7 vs valeur à l'inclusion (étude NEURO-TTRansform) (population d'analyse de sécurité)
a) À la semaine 35

* Le groupe placebo externe provient d'une autre étude contrôlée randomisée (étude NEURO-TTR).
b) À la semaine 66

* Le groupe placebo externe provient d'une autre étude contrôlée randomisée (étude NEURO-TTR).
Figure 5: Variation de la MMC du score total au questionnaire Norfolk QoL-DN vs valeur à l'inclusion (étude NEURO-TTRansform)

* Le groupe placebo externe provient d'une autre étude contrôlée randomisée (étude NEURO-TTR).
** La différence entre les traitements correspond aux résultats de l'analyse intermédiaire formelle effectuée à la semaine 35. Se base sur une ANCOVA avec IM ajustée par pondération du score de propension avec les effets des variables catégorielles fixes pour le traitement, le stade de la maladie, la présence de la mutation Val30Met, le traitement antérieur et avec des covariables fixes pour la valeur initiale. Seules les données obtenues jusqu'à la semaine 35 ont été incluses dans l'analyse intermédiaire réalisée à la semaine 35.
L'analyse effectuée à la semaine 66 se basait sur un MMRM ajusté par pondération du score de propension avec les effets des variables catégorielles pour le traitement, le temps, l'interaction traitement/temps et le stade de la maladie, la présence de la mutation Val30Met, le traitement antérieur et avec des covariables fixes pour la valeur à l'inclusion et l'interaction valeur à l'inclusion/temps.
L'analyse se basait sur des données saisies jusqu'à 52 jours après l'administration de la dernière dose du médicament à l'étude. Les données obtenues jusqu'à la semaine 66 ont été incluses.
Les différences entre les traitements exprimées par la MMC après 35 semaines et 66 semaines (WAINZUA – placebo) sont indiquées avec un IC à 95 % (non ajusté).
ANCOVA avec IM = analyse de covariance avec la méthode d'imputation multiple, ETM = erreur type de la moyenne, IC = intervalle de confiance, MMC = moyenne des moindres carrés, MMRM = modèle mixte à mesures répétées.
Figure 6: Histogramme de la variation du score total au questionnaire Norfolk QoL-DN vs valeur à l'inclusion (étude NEURO-TTRansform) (population d'analyse de sécurité)
a) À la semaine 35

* Le groupe placebo externe provient d'une autre étude contrôlée randomisée (étude NEURO-TTR).
b) À la semaine 66

* Le groupe placebo externe provient d'une autre étude contrôlée randomisée (étude NEURO-TTR).
Aussi bien à la semaine 35 qu'à la semaine 65/66, les améliorations observées chez les patients sous WAINZUA étaient similaires en comparaison avec le placebo concernant la réduction de la concentration sérique de TTR, le score composite mNIS+7 et le score total au questionnaire Norfolk QoL-DN dans tous les sous-groupes y compris l'âge, le sexe, l'ethnie, la région, la présence de la mutation Val30Met, la présence d'une cardiomyopathie, le diagnostic de CAF à l'inclusion et le stade de la maladie (Figures 1a et b, 7a et b ainsi que 8a et b).
Figure 7: Graphique en forêt de la différence entre les traitements exprimée par la MMC concernant la variation du score composite mNIS+7 vs valeur à l'inclusion pour les sous-groupes majeurs (étude NEURO-TTRansform) (population d'analyse complète)
a) in Woche 35

* Le groupe placebo externe provient d'une autre étude contrôlée randomisée (étude NEURO-TTR).
[a] Patients ayant reçu un traitement antérieur par le tafamidis ou le diflunisal.
Le sous-groupe CM comprend des patients chez lesquels une CAF avait été diagnostiquée à l'inclusion dans l'étude ou des patients chez lesquels une épaisseur du septum IV ≥13 mm sans hypertension avait été diagnostiquée au début de l'étude [anamnèse ou diagnostic au cours de l'étude].
La différence de la MMC, l'intervalle de confiance et les valeurs p se basent sur un modèle ANCOVA ajusté en fonction du score de propension avec les effets des variables traitement, facteurs des sous-groupes, stade de la maladie, présence de la mutation Val30Met, traitement antérieur, interaction traitement/sous-groupe et valeur initiale. Les données obtenues jusqu'à la semaine 35 ont été incluses dans l'analyse effectuée à la semaine 35.
b) À la semaine 66

* Le groupe placebo externe provient d'une autre étude contrôlée randomisée (étude NEURO-TTR).
[a] Patients ayant reçu un traitement antérieur par le tafamidis ou le diflunisal.
Se base sur un MMRM ajusté par pondération du score de propension avec les effets des variables catégorielles pour le traitement, le temps, l'interaction traitement/temps et le stade de la maladie, la présence de la mutation Val30Met, le traitement antérieur et avec des covariables fixes pour les valeurs à l'inclusion et l'interaction valeurs à l'inclusion/temps.
Les modèles des sous-groupes comprenaient également les interactions traitement/sous-groupe, temps/sous-groupe et traitement/temps/sous-groupe. Daten bis Woche 66 sind einbezogen.
Le sous-groupe CM comprend des patients chez lesquels une CAF avait été diagnostiquée à l'inclusion dans l'étude ou des patients chez lesquels une épaisseur du septum IV ≥13 mm sans hypertension avait été diagnostiquée au début de l'étude [anamnèse ou diagnostic au cours de l'étude].
Les différences entre les traitements exprimées par la MMC après 66 semaines (WAINZUA – placebo) sont indiquées avec un IC à 95 % (non ajusté).
CAF = cardiomyopathie amyloïde familiale, CM = cardiomyopathie, IC = intervalle de confiance, MMC = moyenne des moindres carrés, MMRM = modèle mixte à mesures répétées.
Figure 8: Graphique en forêt de la différence entre les traitements exprimée par la MMC concernant la variation du score total au questionnaire Norfolk QoL-DN vs valeur à l'inclusion pour les sous-groupes majeurs (étude NEURO-TTRansform) (population d'analyse complète)
a) À la semaine 35

* Le groupe placebo externe provient d'une autre étude contrôlée randomisée (étude NEURO-TTR).
[a] Patients ayant reçu un traitement antérieur par le tafamidis ou le diflunisal.
Le sous-groupe CM comprend des patients chez lesquels une CAF avait été diagnostiquée à l'inclusion dans l'étude ou des patients chez lesquels une épaisseur du septum IV ≥13 mm sans hypertension avait été diagnostiquée au début de l'étude [anamnèse ou diagnostic au cours de l'étude].
La différence de la MMC, l'intervalle de confiance et les valeurs p se basent sur un modèle ANCOVA ajusté en fonction du score de propension avec les effets des variables traitement, facteurs des sous-groupes, stade de la maladie, présence de la mutation Val30Met, traitement antérieur, interaction traitement/sous-groupe et valeur initiale. Seules les données obtenues jusqu'à la semaine 35 ont été incluses dans l'analyse intermédiaire effectuée à la semaine 35.
b) À la semaine 66

* Le groupe placebo externe provient d'une autre étude contrôlée randomisée (étude NEURO-TTR).
[a] Patients ayant reçu un traitement antérieur par le tafamidis ou le diflunisal.
Se base sur un MMRM ajusté par pondération du score de propension avec les effets des variables catégorielles pour le traitement, le temps, l'interaction traitement/temps et le stade de la maladie, la présence de la mutation Val30Met, le traitement antérieur et avec des covariables fixes pour les valeurs à l'inclusion et l'interaction valeurs à l'inclusion/temps.
Les modèles des sous-groupes comprenaient également les interactions traitement/sous-groupe, temps/sous-groupe et traitement/temps/sous-groupe. Les données obtenues jusqu'à la semaine 66 ont été incluses.
Le sous-groupe CM comprend des patients chez lesquels une CAF avait été diagnostiquée à l'inclusion dans l'étude ou des patients chez lesquels une épaisseur du septum IV ≥13 mm sans hypertension avait été diagnostiquée au début de l'étude [anamnèse ou diagnostic au cours de l'étude].
Les différences entre les traitements exprimées par la MMC après 66 semaines (WAINZUA – placebo) sont indiquées avec un IC à 95 % (non ajusté).
CAF = cardiomyopathie amyloïde familiale, CM = cardiomyopathie, IC = intervalle de confiance, MMC = moyenne des moindres carrés, MMRM = modèle mixte à mesures répétées.
Dans une analyse exploratoire des examens de la fonction cardiaque au moyen d'échocardiogrammes en série, une amélioration du rapport E/e' (une mesure de la fonction diastolique du ventricule gauche) a été mise en évidence dans le sous-groupe cardiomyopathie après un traitement de 65 semaines par WAINZUA (différence de la MMC ajustée en fonction du témoin placebo: 3,94 [IC à 95 % 6,46, 1,42]). Des variations en faveur d'un bénéfice de WAINZUA par rapport au placebo à la semaine 66 ont également été observées quant aux critères d'évaluation cardiaques exploratoires prédéfinis, à savoir l'épaisseur de la paroi du ventricule gauche (VG) (différence des MMC -0,04 cm [IC à 95 % -0,12, 0,04]), l'épaisseur du septum interventriculaire (différence de la MMC -0,05 cm [IC à 95 % -0,16, 0,06]) et le NT proBNP, un biomarqueur pronostique d'insuffisance cardiaque (MMC géométrique 0,88 [IC à 95 % 0,68, 1,14]). Malgré ces valeurs observées, un bénéfice clinique en présence d'une cardiomyopathie reste encore à confirmer.
Analyse effectuée à la semaine 85 (analyse de fin de traitement)
Les données de la semaine 85 ne sont pas disponibles pour le groupe placebo externe, car la durée du traitement dans l'étude NEURO-TTR était seulement de 66 semaines.
L'effet observé dans le groupe traité par WAINZUA concernant le score composite mNIS+7 était constant et s'est maintenu jusqu'à la fin du traitement à la semaine 85. La variation moyenne (ÉT) du score composite mNIS+7 vs valeur à l'inclusion était de -0,04 % (16,2) à la semaine 35, de -0,21 % (17,6) à la semaine 66 et de -2,9 % (20,5) à la semaine 85. Le score total moyen au questionnaire Norfolk QoL-DN est resté stable jusqu'à la semaine 85. Dans le groupe éplontersen, la variation moyenne (ÉT) du score au questionnaire Norfolk QoL-DN vs valeur à l'inclusion était de -4,8 (16,5) à la semaine 35, de -7,2 (18,5) à la semaine 66 et de 6,2 (18,0) à la semaine 85.
Les paramètres NSC, PND et IMCm sont restés stables jusqu'à la semaine 85, tandis que le SF-36 continuait à montrer une tendance à l'amélioration.