Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques (PK) de WAINZUA ont été évaluées après l'administration sous-cutanée d'une dose unique et de doses multiples (une fois toutes les 4 semaines) chez des sujets sains, et de doses multiples (une fois toutes les 4 semaines) chez des patients atteints d'ATTRv-PN.
Absorption
Après une administration sous-cutanée, l'éplontersen est rapidement absorbé dans la circulation systémique, et le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale est d'environ 2 heures, d'après les estimations de population.
Distribution
Selon les études animales (chez la souris, le rat et le singe), l'éplontersen est principalement distribué dans le foie et le cortex rénal après son administration sous-cutanée. L'éplontersen se lie fortement aux protéines plasmatiques humaines (> 98 %). L'estimation de population du volume de distribution central apparent est de 12,9 l et celle du volume de distribution périphérique apparent de 11,100 l.
Métabolisme
L'éplontersen est métabolisé dans le foie par des endonucléases et des exonucléases en de courts fragments d'oligonucléotides de taille variable. Aucun métabolite circulant majeur n'a été détecté chez l'humain. Les oligonucléotides thérapeutiques, tels que l'éplontersen, ne sont généralement pas métabolisés par les enzymes du CYP.
Élimination
L'éplontersen est principalement éliminé par métabolisme, puis par excrétion rénale des courts métabolites d'oligonucléotides. La fraction moyenne de l'OAS intact éliminé dans l'urine était inférieure à 1 % de la dose administrée en l'espace de 24 heures. Selon les estimations de population, la demi-vie d'élimination terminale est d'environ 3 semaines.
Linéarité/non-linéarité
Une augmentation de la Cmax et de l'ASC de l'éplontersen légèrement supérieure à une augmentation proportionnelle à la dose a été observée chez des volontaires sains après l'administration de doses sous-cutanées uniques allant de 45 à 120 mg (c.-à-d. 1 à 2,7 fois la dose recommandée).
Les estimations de population des concentrations maximales (Cmax), des concentrations résiduelles (Cmin) et de l'aire sous la courbe (ASCτ) à l'état d'équilibre étaient de 0,218 μg/ml, de 0,000200 μg/ml et de 1,95 μg h/ml respectivement, après l'administration d'une dose de 45 mg toutes les 4 semaines chez des patients atteints d'ATTRv-PN. Aucune accumulation plasmatique d'éplontersen (Cmax et ASC) n'a été observée après son administration répétée (une fois toutes les 4 semaines). Une accumulation d'éplontersen a été observée à la Cmin et l'état d'équilibre est atteint après environ 17 semaines.
Cinétique pour certains groupes de patients
D'après l'analyse pharmacocinétique et pharmacodynamique de population, le poids corporel, le sexe, l'ethnie et la présence de la mutation Val30Met n'ont pas d'incidence d'importance clinique sur l'exposition à l'éplontersen ou sur la réduction de la concentration sérique de TTR à l'état d'équilibre. Dans certains cas, l'évaluation finale n'a été possible qu'en partie, car les covariables étaient limitées par les chiffres globalement faibles.
Patients âgés
Globalement, aucune différence des caractéristiques pharmacocinétiques n'a été observée entre les patients âgés (≥65 ans) et les patients plus jeunes.
Troubles de la fonction rénale
Aucune étude clinique formelle n'a été réalisée en vue d'évaluer l'influence d'une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de l'éplontersen. L'analyse pharmacocinétique et pharmacodynamique de population n'a révélé aucune différence d'importance clinique concernant la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique de l'éplontersen en présence d'une insuffisance rénale légère et modérée (DFGe ≥45 à < 90 ml/min). L'éplontersen n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou terminale.
Troubles de la fonction hépatique
Aucune étude clinique formelle n'a été réalisée en vue d'évaluer l'influence d'une insuffisance hépatique sur l'éplontersen. L'analyse pharmacocinétique et pharmacodynamique de population n'a révélé aucune différence d'importance clinique concernant la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique de l'éplontersen en présence d'une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤1 x LSN et ASAT > 1 x LSN, ou bilirubine totale > 1,0 à 1,5 x LSN et tout taux d'ASAT). L'éplontersen n'a pas été étudié chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée ou sévèreou chez les patients ayant déjà subi une greffe de foie.
Interactions médicamenteuses
Aucune étude clinique formelle en vue d'évaluer les interactions médicamenteuses n'a été réalisée. Les études in vitro indiquent que l'éplontersen n'est pas un substrat ou un inhibiteur des transporteurs, qu'il n'interagit pas avec les médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques et qu'il n'est pas un inhibiteur ou un inducteur des enzymes du CYP. Les oligonucléotides thérapeutiques, tels que l'éplontersen, ne sont généralement pas des substrats des enzymes du CYP. Par conséquent, l'éplontersen ne devrait pas entraîner d'interactions médicamenteuses, ni être affecté par les effets médicamenteux médiés par les transporteurs de médicaments, la liaison aux protéines plasmatiques ou les enzymes du CYP.