Pharmacocinétique

Absorption
En raison de sa solubilité extrêmement faible, le palmitate de palipéridone se dissout lentement après injection intramusculaire, avant d'être hydrolysé en palipéridone et absorbé dans la circulation sanguine. Après administration d'une dose intramusculaire unique, la concentration plasmatique de la palipéridone augmente de manière continue jusqu'à atteindre son pic après un tmax moyen de 13 jours. La libération du principe actif débute déjà le 1er jour et dure jusqu'à 126 jours.
Après injection intramusculaire de doses uniques (25-150 mg) dans le muscle deltoïde, la Cmax observée était en moyenne 28% supérieure à celle observée après une injection dans le muscle fessier. Les deux injections initiales dans le muscle deltoïde, de 150 mg le jour 1 et de 100 mg le jour 8, favorisent l'obtention rapide d'une concentration thérapeutique. Le profil de libération et le schéma posologique de Palipéridone Spirig HC retard entraînent des concentrations thérapeutiques persistantes. L'exposition totale à la palipéridone après l'administration de palipéridone suspension injectable à libération prolongée était proportionnelle à la dose dans un intervalle posologique de 25 à 150 mg et la Cmax a augmenté moins que proportionnellement à la dose à une posologie supérieure à 50 mg. Le rapport pic/vallée moyen à l'état d'équilibre pour une dose de palipéridone de 100 mg était de 1,8 après administration dans le muscle fessier et de 2,2 après administration dans le muscle deltoïde. La demi-vie moyenne de la palipéridone après administration de palipéridone suspension injectable à libération prolongée dans un intervalle posologique de 25 à 150 mg était comprise entre 25 et 49 jours.
Après administration de palmitate de palipéridone, il se produit une interconversion des énantiomères (+) et (-) de la palipéridone et le rapport AUC(+)/(-) à l'état d'équilibre est d'environ 1,6 à 1,8.
Distribution
Selon une analyse de population, le volume apparent de distribution de la palipéridone est de 391 l. La liaison aux protéines plasmatiques de la palipéridone racémique est de 74%. Le principe actif se lie essentiellement à la α1-glycoprotéine acide et à l'albumine.
Métabolisme
Une semaine après l'administration d'une dose orale unique de 1 mg de palipéridone à libération immédiate marquée au 14C, 59% de la dose a été excrétée sous forme inchangée dans les urines, ce qui indique que la palipéridone n'est pas fortement métabolisée dans le foie. Environ 80% de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les urines et 11% dans les fèces. Quatre voies métaboliques ont été identifiées in vivo, dont aucune n'a été responsable de plus de 6,5% de la dose: désalkylation, hydroxylation, déshydrogénation et division du benzisoxazol. Bien que les études in vitro semblent indiquer une implication du CYP2D6 et du CYP3A4 dans le métabolisme de la palipéridone, rien n'indique in vivo que ces isoenzymes jouent un rôle significatif dans le métabolisme de la palipéridone. Bien qu'il existe de grandes différences dans la population générale en ce qui concerne la capacité à métaboliser les substrats du CYP2D6, les analyses de pharmacocinétique de population n'ont montré aucune différence nette entre les métaboliseurs rapides (extensive metabolisers) et les métaboliseurs lents (poor metabolisers) des substrats du CYP2D6 en ce qui concerne la clairance apparente de la palipéridone après son administration orale. Des études in vitro réalisées sur des microsomes hépatiques humains ont montré que la palipéridone n'a pas sensiblement inhibé le métabolisme des principes actifs métabolisés par les isoenzymes du cytochrome P450, incluant les CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, et CYP3A5.
Des études in vitro ont montré que la palipéridone est un substrat de la P-gp et, à des concentrations élevées, un inhibiteur faible de la P-gp. Des données in vivo ne sont pas disponibles et la pertinence clinique n'est pas connue.
Injection de palmitate de palipéridone à longue durée d'action versus palipéridone orale à libération retardée
La formulation de Palipéridone Spirig HC retard, suspension injectable à libération prolongée est conçue pour libérer la palipéridone sur une période d'un mois, tandis que la palipéridone orale à libération retardée est administrée tous les jours. Le schéma d'instauration du traitement par Palipéridone Spirig HC retard (150 mg/100 mg dans le muscle deltoïde le jour 1/le jour 8) vise à atteindre rapidement les concentrations de palipéridone à l'état d'équilibre lorsque le traitement est instauré sans supplémentation orale.
Après l'instauration du traitement par palipéridone, la concentration plasmatique totale était généralement dans la même étendue de concentration que celle observée avec 6-12 mg de palipéridone orale à libération retardée. Avec l'utilisation du schéma d'instauration du traitement par palipéridone suspension injectable à libération prolongée les patients sont restés dans la fenêtre d'exposition correspondant à la palipéridone orale à libération retardée à 6-12 mg, même les jours où la concentration a atteint son minimum avant l'administration de la dose suivante (jour 8 et jour 36). La variabilité interindividuelle de la pharmacocinétique de la palipéridone libérée après administration de palipéridone suspension injectable à libération prolongée était plus faible que celle observée avec les comprimés de palipéridone orale à libération retardée. Compte tenu de la différence entre les profils pharmacocinétiques moyens des deux préparations, il faut faire preuve de prudence lors de la comparaison directe de leurs propriétés pharmacocinétiques.
Élimination
Une semaine après l'administration d'une dose orale unique de 1 mg de palipéridone à libération immédiate marquée au 14C, 59% de la dose a été excrétée sous forme inchangée dans les urines, cf. «Métabolisme».
Cinétique pour certains groupes de patients
Origine ethnique
Une analyse pharmacocinétique de population de données provenant d'études réalisées avec la palipéridone orale n'a montré aucune différence liée à l'ethnie en ce qui concerne la pharmacocinétique de la palipéridone après utilisation de palipéridone suspension injectable à libération prolongée.
Sexe
Bien que les femmes aient présenté une absorption plus lente que les hommes dans les analyses pharmacocinétiques de population, aucune différence cliniquement significative n'a été constatée entre les hommes et les femmes.
Tabagisme
Il ressort des études in vitro avec des enzymes hépatiques humains que la palipéridone n'est pas un substrat du CYP1A2; le tabagisme ne devrait donc pas avoir d'influence sur la pharmacocinétique de la palipéridone.
Une analyse pharmacocinétique de population a montré une exposition à la palipéridone légèrement plus faible chez les fumeurs que chez les non-fumeurs. La différence n'a toutefois vraisemblablement pas d'incidence clinique.
Troubles de la fonction hépatique
Palipéridone Spirig HC retard, suspension injectable à libération prolongée n'a pas été étudié chez les patients insuffisants hépatiques. Sur la base d'une étude menée avec la palipéridone orale chez des patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée. Dans une étude réalisée chez des sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), les concentrations plasmatiques de palipéridone libre étaient comparables à celles chez les sujets sains. On ne dispose d'aucune expérience chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).
Troubles de la fonction rénale
Palipéridone Spirig HC retard, suspension injectable à libération prolongée n'a pas fait l'objet d'études systématiques chez les patients insuffisants rénaux. La dose de Palipéridone Spirig HC retard doit être réduite chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère. L'utilisation de Palipéridone Spirig HC retard n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). Dans des études portant sur la palipéridone orale, des patients atteints d'insuffisance rénale de gravité variable ont reçu un comprimé unique de 3 mg de palipéridone à libération retardée. L'élimination de la palipéridone a diminué parallèlement à la diminution de la fonction rénale. Chez les participants de l'étude, la clairance totale de la palipéridone a été réduite de 32% en cas d'insuffisance rénale légère (ClCr = 50 à <80 ml/min), de 64% en cas d'insuffisance rénale modérée (ClCr = 30 à <50 ml/min) et de 71% en cas d'insuffisance rénale sévère (ClCr = 10 à <30 ml/min), ce qui correspond à une exposition (AUCinf) en moyenne 1,5, 2,6 et 4,8 fois supérieure à celle observée chez les sujets sains. La demi-vie terminale d'élimination de la palipéridone était respectivement de 24, 40, et 51 heures chez les participants de l'étude présentant une insuffisance rénale légère, modérée, et sévère, en comparaison à 23 heures chez les participants de l'étude avec une fonction rénale normale (ClCr ≥80 ml/min).
D'après un nombre limité d'observations réalisées avec palipéridone chez des patients insuffisants rénaux légers et d'après des simulations pharmacocinétiques, le traitement par Palipéridone Spirig HC retard doit, chez les patients insuffisants rénaux légers, être instauré avec une dose de 100 mg le 1er jour du traitement et de 75 mg après une semaine (administrée les deux fois dans le muscle deltoïde), puis être poursuivi par des injections mensuelles (toutes les 4 semaines) de 50 mg dans le muscle deltoïde ou fessier, dose à adapter dans un intervalle allant de 25 à 100 mg en fonction de la tolérance individuelle du patient et/ou de l'efficacité (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
Patients âgés (de 65 ans et plus)
Il n'est pas recommandé d'ajuster la posologie sur la seule base de l'âge. Etant donné la diminution de la clairance de la créatinine liée à l'âge, il se peut cependant qu'un ajustement de la posologie s'avère nécessaire (cf. «Insuffisance rénale» et «Posologie/Mode d'emploi»).