Composition

Principes actifs
Vorasidénib sous forme de vorasidénib acide hémicitrique, hémihydraté.
Excipients
Voranigo 10 mg:
Noyau du comprimé: cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, cellulose microcristalline silicifiée (contient de la cellulose microcristalline et de la silice colloïdale anhydre), stéarate de magnésium, laurylsulfate de sodium (E487)
Pelliculage du comprimé: hypromellose, dioxyde de titane (E171), lactose monohydraté (0,63 mg), macrogol
Encre d'impression: oxyde de fer noir, propylène glycol (E1520), hypromellose
Contient au maximum 0,51 mg de sodium par comprimé pelliculé.
Voranigo 40 mg:
Noyau du comprimé: cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, cellulose microcristalline silicifiée (contient de la cellulose microcristalline et de la silice colloïdale anhydre), stéarate de magnésium, laurylsulfate de sodium (E487)
Pelliculage du comprimé: hypromellose, dioxyde de titane (E171), lactose monohydraté (2,52 mg), macrogol
Encre d'impression: oxyde de fer noir, propylène glycol (E1520), hypromellose.
Contient au maximum 2,1 mg de sodium par comprimé pelliculé.

Indications/Possibilités d’emploi

Voranigo est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints d' un astrocytome ou d'un oligodendrogliome de grade 2, présentant une mutation de l'isocitrate déshydrogénase 1 (IDH1) ou une mutation de l'isocitrate déshydrogénase 2 (IDH2) qui ont subi une intervention chirurgicale et ne nécessitent pas une chimiothérapie ou une radiothérapie dans l'immédiat. (voir «Efficacité clinique »).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être instauré sous la supervision d'un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicaments anticancéreux.
La présence d'une mutation IDH1 ou IDH2 doit être confirmée par un test diagnostique validé avant l'instauration du traitement par vorasidénib.
Posologie usuelle
La dose de vorasidénib recommandée chez les adultes est de 40 mg par voie orale une fois par jour pour les patients pesant au moins 40 kg.
Durée du traitement
Le traitement doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à ce que le traitement ne soit plus toléré par le patient.
Prise manquée ou retardée
Si une dose est oubliée ou n'est pas prise à l'heure habituelle, elle doit être prise dès que possible dans les 6 heures suivant la dose oubliée. La dose suivante doit être prise à l'heure prévue.
Si une dose est oubliée depuis plus de 6 heures, elle doit être omise et la dose suivante doit être prise à l'heure prévue.
Si une dose est vomie, il ne faut pas prendre de comprimés pour la remplacer. Les comprimés doivent être pris comme d'habitude le jour suivant.
Précautions à prendre avant toute administration et surveillance
La numération sanguine complète et la chimie sanguine, y compris les enzymes hépatiques, doivent être évalués avant d'instaurer le traitement, toutes les deux semaines pendant les deux premiers mois, puis une fois par mois pendant les deux premières années de traitement et ensuite selon les indications cliniques. Certains patients peuvent nécessiter une surveillance plus fréquente et continue (voir «Mises en garde et précautions»).
Ajustements posologiques en cas d'effets indésirables
Une interruption du traitement ou une réduction de la dose peut être nécessaire en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles. Les paliers de réduction de la dose recommandés sont indiqués dans le tableau 1.
Tableau 1: Paliers de réduction de la dose recommandés

Les ajustements posologiques de Voranigo recommandés et la gestion des effets indésirables sont indiqués dans le tableau 2.
Tableau 2: Ajustements posologiques de Voranigo recommandés et gestion des effets indésirables

Abréviations: ALT = alanine aminotransférase; AST = aspartate aminotransférase; LSN = limite supérieure de la norme
a Effets indésirables classés selon les critères terminologiques communs pour les événements indésirables du National Cancer Institute (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE), version 5.0.
Populations particulières
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients âgés de ≥65 ans (voir «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique initial n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine [ClCr] > 40 ml/min estimée selon la formule de Cockcroft-Gault). La pharmacocinétique et la sécurité du vorasidénib n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une ClCr ≤40 ml/min ou une insuffisance rénale nécessitant une dialyse. Voranigo doit être utilisé avec prudence chez les patients dont la ClCr est ≤40 ml/min ou qui requièrent une dialyse (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement posologique initial n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (classe A ou B de Child-Pugh). La pharmacocinétique et la sécurité du vorasidénib n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère préexistante ne doivent pas être traités par le vorasidénib (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Population pédiatrique
Voranigo n'est pas autorisé pour un emploi au sein de la population pédiatrique.
Mode d'administration
Voranigo est destiné à une administration par voie orale.
Les comprimés doivent être pris une fois par jour, à peu près à la même heure chaque jour. Les patients ne doivent pas manger au moins 2 heures avant et 1 heure après la prise de vorasidénib (voir «Pharmacocinétique»). Les comprimés doivent être avalés entiers avec un verre d'eau et ne doivent pas être fractionnés, écrasés ou mâchés afin de garantir l'administration de la dose complète.
Il convient de prévenir les patients qu'il ne faut pas avaler le gel de silice déshydratant contenu dans le flacon de comprimés.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés dans la rubrique «Composition».

Mises en garde et précautions

Hépatotoxicité
Des élévations des enzymes hépatiques, y compris de l'alanine aminotransférase (ALT) et de l'aspartate aminotransférase (AST) > 3 fois la limite supérieure de la norme (LSN), avec une augmentation de la bilirubine totale > 2 fois la LSN ont été rapportées chez des patients traités par Voranigo (voir «Effets indésirables»). Une insuffisance hépatique et une nécrose hépatique ont été observées chez un patient traité par Voranigo et une hépatite auto-immune a été rapportée chez un patient traité par Voranigo.
Les enzymes hépatiques (y compris l'ALT, l'AST, la gamma-glutamyltransférase (GGT)) et la bilirubine totale doivent être contrôlés avant de débuter le traitement par Voranigo, toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers mois de traitement, puis une fois par mois pendant les 2 premières années de traitement et ensuite selon les indications cliniques. Envisager une surveillance hebdomadaire des élévations de l'ALT ou de l'AST ≤3 fois la LSN. Interrompre le traitement, réduire la dose ou arrêter définitivement le traitement par Voranigo en fonction de la sévérité des anomalies des enzymes hépatiques (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Femmes en âge de procréer / contraception chez les femmes et les hommes
Voranigo peut avoir des effets néfastes sur le fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. La réalisation d'un test de grossesse est recommandée chez les femmes en âge de procréer avant de débuter le traitement par Voranigo. Les femmes en âge de procréer et les hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose de Voranigo.
Voranigo peut diminuer les concentrations des contraceptifs hormonaux et, par conséquent l'utilisation concomitante d'une méthode de contraception barrière est recommandée pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose (voir «Interactions» et «Grossesse, Allaitement»).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Le vorasidénib ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère préexistante (classe C de Child-Pugh) (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique et la sécurité du vorasidénib n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance rénale (ClCr ≤40 ml/min) ou une insuffisance rénale nécessitant une dialyse. Il convient d'utiliser Voranigo avec prudence chez ces patients (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Lactose
Voranigo contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Effet d'autres substances sur la pharmacocinétique du vorasidénib
Inhibiteurs puissants du CYP1A2
L'administration concomitante de vorasidénib et d'inhibiteurs puissants du CYP1A2 (fluvoxamine et ciprofloxacine) peut augmenter la concentration plasmatique du vorasidénib. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP1A2 doit être évitée et il convient d'envisager des traitements autres que des inhibiteurs puissants du CYP1A2 pendant le traitement par Voranigo.
Une étude in vivo sur les interactions d'une co-administration de vorasidénib de 20 mg et d'un inhibiteur puissant du CYP1A2 (500 mg de ciprofloxacine deux fois par jour pendant 14 jours) a augmenté le pic de concentration plasmatique du vorasidénib (Cmax) de 29% et l'aire sous la courbe temps-concentration (ASC) de 153%.
Inducteurs modérés du CYP1A2
L'administration concomitante de vorasidénib et d'inducteurs modérés du CYP1A2 (phénytoïne et rifampicine) peut diminuer la concentration plasmatique du vorasidénib. Envisager des traitements autres que des inducteurs modérés du CYP1A2 pendant le traitement par Voranigo.
Autres interactions
Substances réduisant l'acidité gastrique (antiacides)
L'administration de multiples doses d'oméprazole (40 mg QD) n'a pas influencé l'aire sous la courbe (ASC) des concentrations plasmatiques du vorasidénib et a abaissé la Cmax du vorasidénib (28%).
Effet du vorasidénib sur la pharmacocinétique d'autres substances
Substrats du cytochrome P450 (CYP) à marge thérapeutique étroite
L'administration concomitante de vorasidénib et de substrats du CYP2C19 ou du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite (y compris, mais sans s'y limiter, l'alfentanil, la carbamazépine, la ciclosporine, l'évérolimus, le fentanyl, l'ifosfamide, le sirolimus, le tacrolimus, le tamoxifène) peut diminuer les concentrations plasmatiques de ces médicaments. L'utilisation concomitante de substrats du CYP2C19 et du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite doit être évitée chez les patients prenant Voranigo.
Substrats sensibles des enzymes du CYP sans marge thérapeutique étroite
L'administration concomitante de vorasidénib et de substrats sensibles du CYP3A4 sans marge thérapeutique étroite (y compris, mais sans s'y limiter, le darunavir, l'ibrutinib, le midazolam, le triazolam) peut diminuer les concentrations plasmatiques de ces médicaments. Envisager des traitements autres que des substrats sensibles du CYP3A4 pendant le traitement par Voranigo.
Contraceptifs hormonaux
Le vorasidénib peut diminuer les concentrations des contraceptifs hormonaux et, par conséquent, l'utilisation concomitante d'une méthode de contraception barrière est recommandée pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, Allaitement»).
Autres interactions
Substrats de l'UGT1A4
Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique de la lamotrigine n'a été observée après l'administration de lamotrigine avec des doses multiples de vorasidénib.
Etudes in vitro sur les CYP
In vitro, le vorasidénib a un effet inducteur puissant sur les substrats sensibles du CYP3A4 et un effet inducteur modéré sur les substrats sensibles du CYP2B6 et du CYP2C19.
Interactions avec des transporteurs
Des données in vitro montrent que le vorasidénib est un inhibiteur de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP). Le vorasidénib n'inhibe pas la glycoprotéine P (P-gp) ni des polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP) 1B1. In vitro, l'AGI-69460 est un inhibiteur de la BCRP et de l'OATP1B3.
Le vorasidénib n'est pas un substrat de la P-gp, de la BCRP, de l'OATP1B1 ni de l'OATP1B3.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer / contraception chez les femmes et les hommes
La réalisation d'un test de grossesse est recommandée chez les femmes en âge de procréer avant de débuter le traitement par Voranigo (voir «Mises en garde et précautions»).
Les femmes en âge de procréer et les hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Voranigo et pendant au moins 3 mois après la dernière dose. L'effet du vorasidénib sur le métabolisme et l'efficacité des contraceptifs hormonaux à action systémique n'ayant pas été étudié, des méthodes barrière doivent être appliquées comme second moyen de contraception afin d'éviter toute grossesse (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Grossesse
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de vorasidénib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
Voranigo n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. Les femmes en âge de procréer ou les patients de sexe masculin dont la partenaire est en âge de procréer doivent être informés du risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
On ne sait pas si vorasidénib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Voranigo et pendant au moins 2 mois après la dernière dose.
Fertilité
Il n'existe pas de données chez l'être humain concernant l'effet du vorasidénib sur la fertilité. Aucune étude de fertilité n'a été menée chez l'animal pour évaluer l'effet du vorasidénib. Des effets sur les organes reproducteurs ont été observés lors d'études de toxicité en cas d'administration répétée (voir «Données précliniques»). La pertinence clinique de ces effets est inconnue. Il convient de recommander une consultation de la reproduction aux patients qui souhaitent avoir un enfant.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Vorasidénib a une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
La description des effets indésirables se base sur n=244 patients atteints d'un astrocytome ou d'un oligodendrogliome de grade 2 et traités par le vorasidénib 40 mg une fois par jour.
Les effets indésirables les plus fréquents, y compris les anomalies de laboratoire, étaient: ALT augmentée (57,4%), AST augmentée (43,4%), fatigue (33,2%), GGT augmentée (32,8%) et diarrhée (20,9%).
Les effets indésirables de grade ≥3 les plus fréquents étaient: ALT augmentée (8,6%), AST augmentée (4,5%) et GGT augmentée (2,0%).
Des effets indésirables graves ont été rapportés chez 3 des 244 patients (1,2%) ayant reçu Voranigo. L'effet indésirable grave le plus fréquent était l'ALT augmentée (1,2%).
Un arrêt définitif du Voranigo a été rapporté chez 7 patients sur 244 (2,9%). L'effet indésirable de grade ≥3 le plus fréquent ayant conduit à un arrêt définitif était l'ALT augmentée (2,9%).
Des interruptions du traitement dues à un effet indésirable sont survenues chez 42 des 244 patients (17,2%) traités par Voranigo. Les effets indésirables les plus fréquents nécessitant une interruption du traitement étaient: ALT augmentée (13,9%) et AST augmentée (5,7%).
Des réductions de la dose de Voranigo dues à un effet indésirable ont été effectuées chez 20 patients sur 244 (8,2%). L'effet indésirable le plus fréquent nécessitant une réduction de la dose était l'ALT augmentée (7,0%).
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés chez les patients atteints d'un astrocytome ou d'un oligodendrogliome de grade 2 et traités par le vorasidénib 40 mg une fois par jour sont énumérés ci-dessous dans le tableau 3 par classes de systèmes d'organes de la classification MedDRA et par fréquence.
Les effets indésirables observés sous traitement de vorasidénib sont classés selon les classes de systèmes d'organes MedDRA et la fréquence de la manière suivante:
«très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100 à <1/10), «occasionnel» (≥1/1000 à <1/100), «rare» (≥1/10 000 à <1/1000), «très rare» (<1/10 000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 3: Effets indésirables rapportés chez les patients atteints d'un astrocytome ou d'un oligodendrogliome de grade 2 et traités par le vorasidénib 40 mg une fois par jour (N = 244)

a Une anomalie de laboratoire est définie comme nouvelle ou aggravée d'au moins un grade par rapport à la valeur initiale, ou lorsque la valeur initiale n'est pas connue.
b Ce terme regroupe l'hypophosphatémie et le phosphore sanguin diminué.
c Ce terme regroupe la diarrhée, les selles molles et les selles fréquentes.
d Ce terme regroupe les douleurs abdominales, les douleurs abdominales hautes, la gêne abdominale, les douleurs abdominales basses, la gêne épigastrique, l'abdomen sensible.
e Ce terme regroupe la fatigue et l'asthénie.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Troubles hépatobiliaires
Sur les 244 patients traités par le vorasidénib, 17,6% ont présenté une augmentation de l'ALT > 3 fois la LSN et 7,8% ont présenté une augmentation de l'AST > 3 fois la LSN. Parmi ces patients, 0,8% avaient à la fois des élévations de l'ALT ou de l'AST > 3 fois la LSN et une augmentation de la bilirubine totale > 2 fois la LSN. Les augmentations des enzymes hépatiques et de la bilirubine ont été transitoires et se sont améliorées ou résolues après un ajustement posologique ou un arrêt définitif du traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Surdosage

En cas de surdosage, la toxicité est susceptible de se manifester par une exacerbation des effets indésirables associés au vorasidénib (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être étroitement surveillés et bénéficier de soins de soutien appropriés (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). Il n'existe pas d'antidote spécifique pour le surdosage de vorasidénib.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01XM04
Mécanisme d'action
Le vorasidénib est une petite molécule qui cible les enzymes IDH1 et IDH2 mutantes. Chez les patients atteints d'astrocytome ou d'oligodendrogliome, les mutations de l'IDH1 et l'IDH2 sont à l'origine d'une surproduction du métabolite oncogène 2-hydroxyglutarate (2-HG), ce qui entraîne une altération de la différenciation cellulaire et une augmentation de la prolifération cellulaire contribuant à l'oncogenèse. L'inhibition directe de l'activité de gain de fonction des protéines mutées IDH1 et IDH2 par le vorasidénib inhibe la production anormale de 2-HG par le biais de la différenciation des cellules malignes et la réduction de la prolifération cellulaire.
Pharmacodynamique
On a observé qu'une dose thérapeutique quotidienne de vorasidénib diminuait les concentrations tumorales de 2-HG chez les sujets atteints de gliome porteur de la mutation de l'IDH1 ou IDH2. Le pourcentage de réduction médian ultérieur (intervalle de confiance à 95%) du 2-HG tumoral était de 92,6% (76,1%; 97,6%) dans les tumeurs des sujets traités par le vorasidénib, par rapport aux tumeurs des sujets du groupe non traité.
Efficacité clinique
L'efficacité de Voranigo a été évaluée dans l'étude INDIGO (étude AG881-C-004), une étude de phase 3, randomisée (1:1), multicentrique, en double aveugle, contrôlée versus placebo, portant sur 331 adultes et adolescents âgés de ≥12 ans et pesant ≥40 kg. Les patients éligibles devaient présenter un astrocytome ou un oligodendrogliome de grade 2 avec une mutation IDH1 R132 ou IDH2 R172, avoir déjà subi une intervention chirurgicale pour gliome, y compris une biopsie, une résection subtotale ou une résection macroscopique totale, et ne pas nécessiter dans l'immédiat d'une chimiothérapie ou d'une radiothérapie de l'avis de l'investigateur. Les patients enrôlés dans cette étude ont subi leur dernière intervention chirurgicale au moins 1 an et pas plus de 5 ans avant le début de la randomisation. Les patients présentant des tumeurs ne prenant pas ou prenant peu le contraste, y compris des lésions non nodulaires ou non mesurables, ont été autorisés à s'inscrire. L'étude INDIGO a exclu les patients ayant reçu un traitement anticancéreux antérieur, notamment une chimiothérapie ou une radiothérapie. Le statut des mutations de l'IDH1 ou IDH2 a été déterminé de manière prospective à l'aide du test Oncomine Dx Target.
Les patients ont été randomisés pour recevoir soit Voranigo 40 mg par voie orale une fois par jour, soit un placebo correspondant jusqu'à progression radiographique de la maladie ou survenue d'une toxicité inacceptable. La randomisation a été stratifiée en fonction du statut 1p19q local (avec délétion associée ou sans délétion associée) et de la taille initiale de la tumeur (diamètre ≥2 cm ou < 2 cm). Les patients randomisés dans le groupe sous placebo ont été autorisés à passer dans le groupe sous Voranigo après une progression radiographique documentée de la maladie.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie sans progression (Progression Free Survival, PFS) radiographique, évaluée par un comité d'examen indépendant en aveugle (Blinded Independant Review Committee, BIRC) selon les critères modifiés de l'évaluation de la réponse en neuro-oncologie pour les gliomes de grade inférieur (Response Assessment in Neuro-Oncology for Low Grade Glioma, RANO-LGG). Le délai avant l'intervention suivante (Time To Next Intervention, TTNI), c'est-à-dire le temps écoulé entre la randomisation et l'instauration du premier traitement anticancéreux ultérieur ou le décès, quelle qu'en soit la cause, était un critère d'évaluation secondaire important.
Les caractéristiques démographiques et pathologiques des patients étaient équilibrées entre les deux groupes de traitement. Parmi les 168 patients randomisés pour recevoir Voranigo, l'âge médian était de 41 ans (intervalle: 21 à 71 ans), avec 98,8% des patients âgés de 18 à 64 ans. La majorité des patients étaient des hommes (60,1%), 74,4% étaient blancs, 3,0% asiatiques, 1,2% noirs, 19,6% non déclarés et 53,6% avaient un score de performance de Karnofsky (KPS) de 100. La plupart des patients avaient déjà subi au moins une intervention chirurgicale pour gliome (75%) et 25% avaient déjà subi ≥2 interventions chirurgicales. Dans le groupe Voranigo, 14% des patients ont eu une biopsie, 48% une résection subtotale et 51% une résection macroscopique totale. La durée médiane entre la dernière chirurgie et la randomisation était de 2,5 ans. Dans les deux groupes, 95% des patients présentaient une mutation IDH1 R132 et 5% une mutation IDH2 R172.
Les résultats d'efficacité pour la PFS et le TTNI sont résumés dans le tableau 4. Aucun événement fatal n'est survenu au moment de l'analyse.
Tableau 4: Résultats d'efficacité de l'étude INDIGO (étude AG881-C-004)

Abréviations: IC = intervalle de confiance; NE = non estimable;
a L'ensemble d'analyse intégral comprenait tous les patients ayant fait l'objet d'une randomisation.
b L'intervalle de confiance à 95% pour la médiane a été calculé à l'aide de la méthode de Brookmeyer et Crowley.
c Estimé sur la base d'un modèle à risques proportionnels de Cox corrigé des facteurs de stratification suivants:
le statut 1p19q et la taille initiale de la tumeur.
d Estimée sur la base d'un test log-rank unilatéral stratifié.
Enfants de la naissance à moins de 12 ans
Les autorités européennes et suisse ont accordé une dérogation à l'obligation de mener des études avec Voranigo dans un sous-ensemble de la population pédiatrique de la naissance à moins de 12 ans pour le traitement du gliome de bas grade (voir «Posologie/Mode d'emploi» pour des informations sur l'emploi pédiatrique).

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du vorasidénib a été caractérisée chez des patients atteints de gliome de bas grade avec une mutation de l'IDH1 ou l'IDH2 et chez des sujets sains.
Absorption
Après une dose orale unique de 40 mg, le délai médian jusqu'à la Cmax (Tmax) était de 2,0 heures, la Cmax moyenne était de 75,4 ng/ml (CV%: 44) et l'ASC moyenne était de 2,860 hr∙ng/ml (CV%: 56). À l'état d'équilibre, la Cmax du vorasidénib était de 133 ng/ml (CV%: 73) et l'ASC était de 1,988 hr∙ng/ml (CV%: 95).
Les rapports d'accumulation étaient d'environ 3,83 pour la Cmax et de 4,43 pour l'ASC. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ont été atteintes après 14 jours d'administration à raison d'une prise par jour.
La Cmax et l'ASC moyennes ont été multipliées respectivement par un facteur 3,1 et 1,4, lorsque le vorasidénib a été administré avec un repas riche en graisses. L'administration du vorasidénib avec un repas pauvre en graisses a entraîné des augmentations de la Cmax et de l'ASC d'un facteur 2,3 et 1,4, respectivement (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La biodisponibilité absolue moyenne du vorasidénib est de 34%.
Distribution
Le vorasidénib a un volume de distribution apparent moyen de 3,930 L (CV%: 40). La liaison moyenne du vorasidénib aux protéines plasmatiques est d'environ 97% et ne dépend pas de la concentration in vitro.
Métabolisme
Le vorasidénib est principalement métabolisé par le CYP1A2, avec des contributions négligeables ou mineures du CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4/5. Les voies non-CYP peuvent contribuer jusqu'à 30% de la clairance métabolique hépatique du vorasidénib.
Le vorasidénib devrait exercer un effet inducteur puissant sur les substrats sensibles du CYP3A4; un effet inducteur faible sur les substrats sensibles du CYP2B6 et du CYP2C19, et ne pas avoir d'effet inducteur pertinent sur les substrats sensibles du CYP2C8 et du CYP2C9 (voir «Interactions»).
L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP1A2 (fluvoxamine) devrait entraîner une augmentation d'un facteur ≥5 de l'exposition au vorasidénib, tandis que l'administration concomitante d'inducteurs modérés du CYP1A2 (phénytoïne et rifampicine) devrait avoir un effet inducteur faible sur l'exposition au vorasidénib (voir «Interactions»).
Les données in vitro indiquent que le vorasidénib est un inhibiteur de la BCRP. Le vorasidénib n'inhibe pas la P-gp et l'OATP1B1. Le vorasidénib ne devrait pas avoir d'effet pertinent sur les substrats sensibles de la P-gp et de la BCRP.
Le vorasidénib n'est pas un substrat de la P-gp, de la BCRP, de l'OATP1B1 ni de l'OATP1B3 (voir «Interactions»).
Après une dose orale unique de 40 mg de vorasidénib, le Tmax observé pour le métabolite AGI-69460 était de 336 heures et la moyenne géométrique de la Cmax était de 3,32 ng/ml (CV%: 55,6); la moyenne géométrique de l'ASC0-t était de 1,172 hr∙ng/ml (CV%: 61). La moyenne géométrique du rapport molaire métabolite/substance de base était de 1,17.
Élimination
Environ 89% de la dose radioactive de vorasidénib administrée a été retrouvée en 44 jours, dont 85% dans les fèces et 4,5% dans les urines. La majeure partie de la radioactivité administrée retrouvée dans les fèces l'était sous forme de vorasidénib inchangé (55%), alors que l'on n'a pas détecté de vorasidénib inchangé dans les urines.
La demi-vie terminale moyenne du vorasidénib est de 238 heures (CV%: 57) et la clairance apparente moyenne est de 14,0 l/h (CV%: 56).
Linéarité/non-linéarité
La Cmax et l'ASC du vorasidénib augmentent de façon proportionnelle entre 10 et 200 mg.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
Sur la base d'un modèle de pharmacocinétique de population aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du vorasidénib n'a été observé chez les patients âgés jusqu'à 75 ans (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Sur la base d'un modèle de pharmacocinétique de population, une insuffisance rénale (ClCr > 40 ml/min) n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du vorasidénib. La pharmacocinétique du vorasidénib chez les patients présentant une ClCr ≤40 ml/min ou une insuffisance rénale nécessitant une dialyse n'est pas connue (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Une insuffisance hépatique légère à modérée (classe A ou B de Child-Pugh) n'a pas eu d'effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique du vorasidénib. Il n'y avait pas de changements cliniquement significatifs au niveau des concentrations du vorasidénib total ni de la fraction libre (non liée) (des valeurs similaires ont été observées pour la Cmax du vorasidénib et une augmentation de 26,0% a été documentée pour l'ASC0-t, tandis qu'une diminution de l'exposition de l'AGI-69460 a été rapportée) chez les patients avec insuffisance hépatique modérée après une dose orale unique de 20 mg de vorasidénib. La pharmacocinétique du vorasidénib chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) n'est pas connue (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Groupes de patients particuliers
Sur la base d'un modèle de pharmacocinétique de population, aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du vorasidénib n'a été observé en fonction de l'âge (16 à 75 ans), de la race (blanche, noire ou afro-américaine, asiatique, indienne d'Amérique/de l'Alaska, hawaïenne ou autres insulaires du Pacifique, autres), de l'origine ethnique (hispaniques et non-hispaniques) et du poids corporel (43,5 à 168 kg).
Sexe
Sur la base d'un modèle de pharmacocinétique de population, les patients de sexe féminin présentaient une exposition au vorasidénib 1,6 fois plus élevée que les patients de sexe masculin. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Données précliniques

Toxicité en cas d'administration répétée
Les principales toxicités cibles identifiées lors des études de toxicité en cas d'administration répétée concernent le foie, le tractus gastro-intestinal, la peau, les reins, les muscles et les organes reproducteurs. Les marges d'exposition concernant la toxicité pour les organes cibles par rapport à l'exposition humaine à la dose quotidienne de 50mg étaient de 26 et 8 fois (sur la base de l'ASC) chez le rat et le singe respectivement.
Génotoxicité
Le vorasidénib n'était pas génotoxique dans le test in vitro de mutation inverse bactérienne (Ames), le test in vitro du micronoyau des lymphocytes humains et le test in vivo du micronoyau de la moelle osseuse du rat.
Carcinogénicité
Le vorasidénib n'a pas fait l'objet d'études de carcinogénicité.
Toxicité pour la reproduction
Le vorasidénib n'a pas fait l'objet d'études de fertilité chez l'animal. Des effets sur les organes reproducteurs ont été observés au cours d'études de toxicité en cas d'administration répétée après administration de vorasidénib chez le rat. Les effets indésirables sur les organes reproducteurs de la femelle concernaient les ovaires (atrophie, vacuolisation cellulaire interstitielle, diminution du nombre de corps jaunes et/ou nombre plus élevé de grands follicules atrétiques), l'utérus (hypertrophie épithéliale et métaplasie squameuse), le col de l'utérus (hyperplasie épithéliale) et le vagin (hyperplasie épithéliale et mucification), ainsi que les variations du cycle ovarien. Chez les rats mâles, des effets ont été observés sur l'épididyme (débris cellulaires), la vésicule séminale (atrophie), la prostate (atrophie et inflammation) et les testicules (dégénérescence tubulaire et atrophie). Ces résultats ont été observés à une exposition supérieure (approximativement 26 fois sur la base de l'ASC) à l'exposition des patients à la dose quotidienne de 50mg.
Le vorasidénib a entraîné une toxicité embryo-fœtale chez les rates et les lapines gravides (incidence plus élevée de résorptions, retard d'ossification, diminution du poids du fœtus et malformations viscérales des reins et des testicules chez les rats). Ces effets sont apparus à des expositions supérieures (61 fois (rat) et 11 fois (lapin) sur la base de l'ASC) à celles observées à la dose quotidienne de 50 mg reçue par les patients.

Remarques particulières

Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Stabilité après ouverture
À utiliser dans les 60 jours après ouverture.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver hors de portée des enfants.
Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
Élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

Numéro d’autorisation

69364 (Swissmedic)

Présentation

Voranigo 10 mg: 30 comprimés pelliculés. [A]
Voranigo 40 mg: 30 comprimés pelliculés. [A]

Titulaire de l’autorisation

Servier (Suisse) S.A., 1202 Genève

Mise à jour de l’information

Août 2024