Propriétés/Effets

Code ATC
L01XM04
Mécanisme d'action
Le vorasidénib est une petite molécule qui cible les enzymes IDH1 et IDH2 mutantes. Chez les patients atteints d'astrocytome ou d'oligodendrogliome, les mutations de l'IDH1 et l'IDH2 sont à l'origine d'une surproduction du métabolite oncogène 2-hydroxyglutarate (2-HG), ce qui entraîne une altération de la différenciation cellulaire et une augmentation de la prolifération cellulaire contribuant à l'oncogenèse. L'inhibition directe de l'activité de gain de fonction des protéines mutées IDH1 et IDH2 par le vorasidénib inhibe la production anormale de 2-HG par le biais de la différenciation des cellules malignes et la réduction de la prolifération cellulaire.
Pharmacodynamique
On a observé qu'une dose thérapeutique quotidienne de vorasidénib diminuait les concentrations tumorales de 2-HG chez les sujets atteints de gliome porteur de la mutation de l'IDH1 ou IDH2. Le pourcentage de réduction médian ultérieur (intervalle de confiance à 95%) du 2-HG tumoral était de 92,6% (76,1%; 97,6%) dans les tumeurs des sujets traités par le vorasidénib, par rapport aux tumeurs des sujets du groupe non traité.
Efficacité clinique
L'efficacité de Voranigo a été évaluée dans l'étude INDIGO (étude AG881-C-004), une étude de phase 3, randomisée (1:1), multicentrique, en double aveugle, contrôlée versus placebo, portant sur 331 adultes et adolescents âgés de ≥12 ans et pesant ≥40 kg. Les patients éligibles devaient présenter un astrocytome ou un oligodendrogliome de grade 2 avec une mutation IDH1 R132 ou IDH2 R172, avoir déjà subi une intervention chirurgicale pour gliome, y compris une biopsie, une résection subtotale ou une résection macroscopique totale, et ne pas nécessiter dans l'immédiat d'une chimiothérapie ou d'une radiothérapie de l'avis de l'investigateur. Les patients enrôlés dans cette étude ont subi leur dernière intervention chirurgicale au moins 1 an et pas plus de 5 ans avant le début de la randomisation. Les patients présentant des tumeurs ne prenant pas ou prenant peu le contraste, y compris des lésions non nodulaires ou non mesurables, ont été autorisés à s'inscrire. L'étude INDIGO a exclu les patients ayant reçu un traitement anticancéreux antérieur, notamment une chimiothérapie ou une radiothérapie. Le statut des mutations de l'IDH1 ou IDH2 a été déterminé de manière prospective à l'aide du test Oncomine Dx Target.
Les patients ont été randomisés pour recevoir soit Voranigo 40 mg par voie orale une fois par jour, soit un placebo correspondant jusqu'à progression radiographique de la maladie ou survenue d'une toxicité inacceptable. La randomisation a été stratifiée en fonction du statut 1p19q local (avec délétion associée ou sans délétion associée) et de la taille initiale de la tumeur (diamètre ≥2 cm ou < 2 cm). Les patients randomisés dans le groupe sous placebo ont été autorisés à passer dans le groupe sous Voranigo après une progression radiographique documentée de la maladie.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie sans progression (Progression Free Survival, PFS) radiographique, évaluée par un comité d'examen indépendant en aveugle (Blinded Independant Review Committee, BIRC) selon les critères modifiés de l'évaluation de la réponse en neuro-oncologie pour les gliomes de grade inférieur (Response Assessment in Neuro-Oncology for Low Grade Glioma, RANO-LGG). Le délai avant l'intervention suivante (Time To Next Intervention, TTNI), c'est-à-dire le temps écoulé entre la randomisation et l'instauration du premier traitement anticancéreux ultérieur ou le décès, quelle qu'en soit la cause, était un critère d'évaluation secondaire important.
Les caractéristiques démographiques et pathologiques des patients étaient équilibrées entre les deux groupes de traitement. Parmi les 168 patients randomisés pour recevoir Voranigo, l'âge médian était de 41 ans (intervalle: 21 à 71 ans), avec 98,8% des patients âgés de 18 à 64 ans. La majorité des patients étaient des hommes (60,1%), 74,4% étaient blancs, 3,0% asiatiques, 1,2% noirs, 19,6% non déclarés et 53,6% avaient un score de performance de Karnofsky (KPS) de 100. La plupart des patients avaient déjà subi au moins une intervention chirurgicale pour gliome (75%) et 25% avaient déjà subi ≥2 interventions chirurgicales. Dans le groupe Voranigo, 14% des patients ont eu une biopsie, 48% une résection subtotale et 51% une résection macroscopique totale. La durée médiane entre la dernière chirurgie et la randomisation était de 2,5 ans. Dans les deux groupes, 95% des patients présentaient une mutation IDH1 R132 et 5% une mutation IDH2 R172.
Les résultats d'efficacité pour la PFS et le TTNI sont résumés dans le tableau 4. Aucun événement fatal n'est survenu au moment de l'analyse.
Tableau 4: Résultats d'efficacité de l'étude INDIGO (étude AG881-C-004)

Abréviations: IC = intervalle de confiance; NE = non estimable;
a L'ensemble d'analyse intégral comprenait tous les patients ayant fait l'objet d'une randomisation.
b L'intervalle de confiance à 95% pour la médiane a été calculé à l'aide de la méthode de Brookmeyer et Crowley.
c Estimé sur la base d'un modèle à risques proportionnels de Cox corrigé des facteurs de stratification suivants:
le statut 1p19q et la taille initiale de la tumeur.
d Estimée sur la base d'un test log-rank unilatéral stratifié.
Enfants de la naissance à moins de 12 ans
Les autorités européennes et suisse ont accordé une dérogation à l'obligation de mener des études avec Voranigo dans un sous-ensemble de la population pédiatrique de la naissance à moins de 12 ans pour le traitement du gliome de bas grade (voir «Posologie/Mode d'emploi» pour des informations sur l'emploi pédiatrique).