Données précliniques

Toxicité en cas d'administration répétée
Les principales toxicités cibles identifiées lors des études de toxicité en cas d'administration répétée concernent le foie, le tractus gastro-intestinal, la peau, les reins, les muscles et les organes reproducteurs. Les marges d'exposition concernant la toxicité pour les organes cibles par rapport à l'exposition humaine à la dose quotidienne de 50mg étaient de 26 et 8 fois (sur la base de l'ASC) chez le rat et le singe respectivement.
Génotoxicité
Le vorasidénib n'était pas génotoxique dans le test in vitro de mutation inverse bactérienne (Ames), le test in vitro du micronoyau des lymphocytes humains et le test in vivo du micronoyau de la moelle osseuse du rat.
Carcinogénicité
Le vorasidénib n'a pas fait l'objet d'études de carcinogénicité.
Toxicité pour la reproduction
Le vorasidénib n'a pas fait l'objet d'études de fertilité chez l'animal. Des effets sur les organes reproducteurs ont été observés au cours d'études de toxicité en cas d'administration répétée après administration de vorasidénib chez le rat. Les effets indésirables sur les organes reproducteurs de la femelle concernaient les ovaires (atrophie, vacuolisation cellulaire interstitielle, diminution du nombre de corps jaunes et/ou nombre plus élevé de grands follicules atrétiques), l'utérus (hypertrophie épithéliale et métaplasie squameuse), le col de l'utérus (hyperplasie épithéliale) et le vagin (hyperplasie épithéliale et mucification), ainsi que les variations du cycle ovarien. Chez les rats mâles, des effets ont été observés sur l'épididyme (débris cellulaires), la vésicule séminale (atrophie), la prostate (atrophie et inflammation) et les testicules (dégénérescence tubulaire et atrophie). Ces résultats ont été observés à une exposition supérieure (approximativement 26 fois sur la base de l'ASC) à l'exposition des patients à la dose quotidienne de 50mg.
Le vorasidénib a entraîné une toxicité embryo-fœtale chez les rates et les lapines gravides (incidence plus élevée de résorptions, retard d'ossification, diminution du poids du fœtus et malformations viscérales des reins et des testicules chez les rats). Ces effets sont apparus à des expositions supérieures (61 fois (rat) et 11 fois (lapin) sur la base de l'ASC) à celles observées à la dose quotidienne de 50 mg reçue par les patients.