Composition

Principes actifs
Étrasimod (sous forme d'étrasimod L-arginine).
Excipients
Noyau du comprimé: stéarate de magnésium (E 470b), mannitol (E 421), cellulose microcristalline (E 460i), carboxyméthylamidon sodique (type A) (correspond à 0.11-0.17 mg de sodium par comprimé pelliculé).
Enrobage du comprimé: laque aluminique de bleu brillant (E 133), laque aluminique de carmin d'indigo (E 132), laque aluminique de tartrazine (E 102), Macrogol 4000 JP/PEG 3350, polyalcool vinylique (partiellement hydrolysé, E 1203), talc (E 553b), dioxyde de titane (E 171).

Indications/Possibilités d’emploi

Velsipity est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de rectocolite hémorragique (RCH) modérément à sévèrement active en cas de réponse insuffisante, de perte de réponse ou d'intolérance à un traitement conventionnel ou à un agent biologique.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de la rectocolite hémorragique.
Posologie usuelle
La dose recommandée est de 2 mg d'étrasimod une fois par jour.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant un trouble léger ou modéré de la fonction hépatique. L'étrasimod ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction hépatique (voir «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale (voir «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Les données concernant les patients de plus de 65 ans sont limitées. Aucune différence cliniquement significative dépendant de l'âge n'a été observée dans la pharmacocinétique d'étrasimod (voir «Pharmacocinétique»). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans.
De manière générale, l'étrasimod doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés de plus de 65 ans, compte tenu de la fréquence accrue des limitations de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, ainsi que des comorbidités ou traitements médicamenteux concomitants et de la possibilité d'un risque accru d'effets indésirables dans cette population.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de l'étrasimod chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Voie orale.
Les comprimés d'étrasimod doivent être avalés entiers pendant ou en dehors des repas (voir «Pharmacocinétique»).

Contre-indications

·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des autres excipients mentionnés dans la rubrique «Composition - Excipients».
·État d'immunodéficience (voir «Mises en garde et précautions»).
·Patients ayant présenté, au cours des 6 derniers mois, un infarctus du myocarde, un angor instable, un accident vasculaire cérébral (AVC), un accident ischémique transitoire (AIT), une insuffisance cardiaque décompensée nécessitant une hospitalisation ou une insuffisance cardiaque de classe III/IV de la New York Heart Association (NYHA).
·Patients présentant un bloc auriculo-ventriculaire (AV) connu actuel ou anamnestique du deuxième ou du troisième degré de type Mobitz II, une maladie du sinus ou un bloc sino-atrial (sauf si le patient est porteur d'un stimulateur cardiaque fonctionnel).
·Infections actives sévères, infections chroniques actives.
·Trouble sévère de la fonction hépatique.
·Tumeurs malignes actives.
·Pendant la grossesse et l'allaitement, et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode de contraception efficace (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, Allaitement»).

Mises en garde et précautions

Bradyarythmie et retard de conduction auriculo-ventriculaire
Avant l'instauration du traitement par étrasimod, un électrocardiogramme (ECG) doit être réalisé chez tous les patients, afin de rechercher les anomalies cardiaques préexistantes. Chez les patients présentant certaines affections préexistantes, une surveillance pendant l'administration de la première dose est recommandée (voir ci-dessous).
Au début du traitement par étrasimod, une diminution transitoire de la fréquence cardiaque et un retard de conduction auriculo-ventriculaire (AV) peuvent se produire (voir «Effets indésirables» et «Pharmacodynamique»).
Au Jour 1, après la première dose d'étrasimod 2 mg chez les patients atteints de RCH, la plus grande baisse moyenne de la fréquence cardiaque par rapport à la valeur initiale était de 7.3 battements par minute à l'Heure 3 dans l'étude ELEVATE UC 52 et à l'Heure 2 dans l'étude ELEVATE UC 12.
Les bradycardies constatées étaient généralement asymptomatiques. Chez quelques patients, des symptômes se sont produits, tels qu'une sensation vertigineuse, qui ont disparu sans autre traitement.
En raison de l'effet potentiellement additif sur la baisse de la fréquence cardiaque, l'instauration d'un traitement par étrasimod chez les patients recevant des bêta-bloquants doit se faire avec prudence. La même prudence s'impose si les patients reçoivent des inhibiteurs calciques, des médicaments allongeant l'intervalle QT, des substances antiarythmiques de classe Ia et de classe III, car la co-administration de ces médicaments avec l'étrasimod peut entraîner des effets additifs (voir «Interactions»).
En fonction de la fréquence cardiaque au repos avant l'instauration du traitement par étrasimod, une interruption temporaire du traitement par le bêta-bloquant peut s'avérer nécessaire avant l'instauration du traitement par étrasimod (voir également la rubrique ci-dessous et «Interactions»).
Si une interruption est jugée nécessaire, le traitement par un bêta-bloquant peut être réinstauré en fonction du temps nécessaire pour atteindre la fréquence cardiaque initiale.
Surveillance après la première dose chez les patients présentant certaines affections cardiaques préexistantes
En raison du risque de diminution transitoire de la fréquence cardiaque lors de l'instauration du traitement par étrasimod, une surveillance de 4 heures en vue de détecter tout signe et symptôme de bradycardie symptomatique après l'administration de la première dose est recommandée chez les patients présentant une fréquence cardiaque au repos <50 battements par minute, un bloc AV du deuxième degré (type Mobitz I) ou des antécédents connus d'infarctus du myocarde ou d'insuffisance cardiaque (voir «Contre-indications»).
Pendant cette période de 4 heures, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance avec mesure du pouls et de la pression artérielle toutes les heures. Il est recommandé d'effectuer un ECG avant et à la fin de cette période de 4 heures.
Une surveillance supplémentaire est recommandée après les 4 heures chez les patients si, à la fin de la période de 4 heures:
·la fréquence cardiaque est <45 battements par minute;
·la valeur de la fréquence cardiaque est celle la plus basse après l'administration de la dose, ce qui suggère que la diminution maximale de la fréquence cardiaque n'a peut-être pas encore eu lieu;
·l'ECG révèle un nouveau bloc AV de 2e degré ou plus;
·l'intervalle QTc est ≥500 ms.
Dans ces cas, un traitement approprié doit être instauré et l'observation doit se poursuivre jusqu'à ce que les symptômes/anomalies aient disparu. Si un traitement médicamenteux est nécessaire, la surveillance doit être poursuivie pendant la nuit et une période de surveillance de 4 heures doit être répétée après l'administration de la deuxième dose d'étrasimod.
Il convient de consulter un cardiologue avant l'instauration du traitement par étrasimod, afin de déterminer si le bénéfice attendu l'emporte sur les risques possibles et de définir la stratégie de surveillance la plus appropriée chez les patients suivants:
·patients présentant un allongement significatif de l'intervalle QT (QTcF ≥450 ms chez les hommes, ≥470 ms chez les femmes);
·patients présentant des arythmies nécessitant un traitement par des médicaments antiarythmiques de classe Ia ou de classe III;
·patients présentant une cardiopathie ischémique, des antécédents connus d'arrêt cardiaque, des troubles cérébrovasculaires ou une hypertension incontrôlée;
·patients présentant des antécédents connus de bradycardie symptomatique, de syncope cardiogénique récurrente ou d'apnée du sommeil sévère non traitée.
Infections
Risque d'infections
L'étrasimod entraîne une réduction moyenne du nombre des lymphocytes dans le sang périphérique d'environ 45% des valeurs initiales à la Semaine 52. Ce phénomène est dû à la rétention (séquestration) réversible des lymphocytes dans les tissus lymphoïdes (voir «Pharmacodynamique»). L'étrasimod peut ainsi augmenter la susceptibilité aux infections (voir «Effets indésirables»).
Avant l'instauration du traitement, une numération formule sanguine avec numération des lymphocytes récente (c.-à-d., au cours des 6 derniers mois ou après l'arrêt d'un traitement antérieur de la RCH) doit être obtenue.
D'autres numérations formule sanguine doivent également être effectuées à intervalles réguliers au cours du traitement. En cas de numération absolue des lymphocytes <0.2 x 109/L confirmée, le traitement par étrasimod doit être interrompu jusqu'à ce que le taux de >0.5 x 109/L soit atteint, auquel cas la reprise du traitement par étrasimod peut être envisagée.
Chez les patients présentant des infections actives, l'instauration du traitement par étrasimod doit être retardée jusqu'à la résolution de l'infection (voir «Contre-indications»).
Les patients doivent être informés qu'ils doivent signaler immédiatement les symptômes d'infection à leur médecin. Des mesures diagnostiques et thérapeutiques efficaces doivent être mises en œuvre chez les patients présentant des symptômes d'infection pendant le traitement.
Si un patient développe une infection sévère, l'interruption du traitement par étrasimod doit être envisagée.
Étant donné que des effets pharmacodynamiques résiduels, tels que la diminution du nombre des lymphocytes périphériques, peuvent persister jusqu'à 2 semaines après l'arrêt du traitement par étrasimod, la vigilance vis-à-vis des infections doit être maintenue pendant toute cette période (voir «Pharmacodynamique»).
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
La LEMP est une infection cérébrale opportuniste causée par le virus John Cunningham (VJC) qui survient généralement chez les patients immunodéprimés. Elle peut entraîner le décès ou un handicap sévère. Les symptômes typiques de la LEMP sont divers, évoluent en quelques jours ou semaines et comprennent une faiblesse unilatérale progressive ou une maladresse des membres, des troubles visuels et des modifications de la pensée, de la mémoire et de l'orientation provoquant une confusion mentale et des changements de la personnalité.
Aucun cas de LEMP n'a été rapporté chez les patients traités par étrasimod dans le cadre du programme de développement. En revanche, des cas de LEMP ont été rapportés chez des patients atteints de sclérose en plaques et traités par des modulateurs du récepteur de la sphingosine-1-phosphate (S1P) et ont été associés à certains facteurs de risque (par ex. immunodéficience ou polythérapie avec des immunosuppresseurs). Les médecins doivent être vigilants quant aux symptômes cliniques ou aux résultats neurologiques inexpliqués pouvant évoquer une LEMP. En cas de suspicion de LEMP, le traitement par étrasimod doit être suspendu jusqu'à ce que la LEMP ait été exclue par une procédure diagnostique appropriée.
Si la LEMP est confirmée, le traitement par étrasimod doit être interrompu.
Des cas de syndrome de reconstitution immune (IRIS) ont été rapportés chez des patients traités par des modulateurs du récepteur de la S1P et ayant arrêté le traitement en raison d'une LEMP. L'IRIS se manifeste à travers une dégradation clinique potentiellement rapide de l'état du patient. Il peut entraîner entre autres des complications neurologiques sévères ou le décès, et s'accompagne souvent de modifications caractéristiques à l'IRM. Chez les patients atteints de LEMP, l'IRIS apparaît généralement quelques mois après l'arrêt du modulateur du récepteur de la S1P. De ce fait, les patients doivent de préférence faire l'objet d'une surveillance sur une période prolongée après l'arrêt du modulateur du récepteur de la S1P afin de repérer le développement éventuel d'un IRIS, et le cas échéant, être traités.
Traitement antérieur et concomitant par des antinéoplasiques, immunomodulateurs ou immunosuppresseurs non stéroïdiens
Au cours des études ELEVATE UC 52 et ELEVATE UC 12, les patients recevant de l'étrasimod ne devaient pas recevoir de façon concomitante des traitements antinéoplasiques, immunomodulateurs ou immunosuppresseurs non stéroïdiens utilisés pour le traitement de la RCH. Dans les études ELEVATE UC 52 et ELEVATE UC 12, l'utilisation concomitante de corticostéroïdes était autorisée et n'a manifestement eu aucune influence sur la sécurité ou l'efficacité de l'étrasimod (voir «Pharmacodynamique»).
Les traitements antinéoplasiques, immunomodulateurs ou immunosuppresseurs (y compris les corticostéroïdes) doivent être co-administrés avec prudence en raison du risque d'effets additifs sur le système immunitaire au cours d'un tel traitement (voir «Interactions»).
Lors du passage de médicaments immunosuppresseurs à l'étrasimod, la durée des effets ainsi que le mécanisme d'action doivent être pris en compte, afin d'éviter des effets additifs non intentionnels sur le système immunitaire.
Vaccinations
Il n'existe pas de données cliniques sur la sécurité et l'efficacité des vaccins chez les patients sous étrasimod. Les vaccins peuvent être moins efficaces s'ils sont administrés pendant le traitement par étrasimod. Si des vaccins vivants atténués sont nécessaires, ils doivent être administrés au moins 4 semaines avant l'instauration du traitement par étrasimod. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée pendant le traitement par étrasimod et pendant 2 semaines après son arrêt.
Il est recommandé d'effectuer toutes les vaccinations de rappel conformément au calendrier de vaccination en vigueur avant d'instaurer un traitement par étrasimod.
Atteintes hépatiques
Des élévations des aminotransférases peuvent survenir chez les patients recevant de l'étrasimod (voir «Effets indésirables»). Des valeurs récentes des taux de transaminases et de bilirubine (c'est-à-dire datant des 6 derniers mois) doivent être disponibles avant l'instauration du traitement par étrasimod.
Les patients qui présentent des signes évocateurs d'un dysfonctionnement hépatique, tels que des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, de la fatigue, une anorexie inexpliqués ou un ictère et/ou des urines foncées inexpliqués, doivent faire l'objet d'un contrôle des enzymes hépatiques. Le traitement par étrasimod doit être arrêté si une atteinte hépatique significative est confirmée (par ex. l'alanine aminotransférase [ALAT] dépasse 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN] et la bilirubine totale dépasse 2 fois la LSN).
La reprise du traitement dépendra de la constatation d'une autre cause d'atteinte hépatique et des bénéfices pour le patient de la reprise du traitement par rapport aux risques de réapparition du dysfonctionnement hépatique.
Bien qu'il n'existe pas de données permettant d'établir que les patients souffrant d'une maladie hépatique préexistante soient exposés à un risque accru d'augmentation des enzymes hépatiques lorsqu'ils prennent de l'étrasimod, l'étrasimod doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents de maladie hépatique sévère.
Augmentation de la pression artérielle
Au cours des études cliniques, l'hypertension artérielle a été plus fréquemment rapportée chez les patients traités par étrasimod que chez les patients recevant un placebo (voir «Effets indésirables»). La pression artérielle doit être surveillée pendant le traitement par étrasimod et ses augmentations doivent être traitées de manière appropriée.
Femmes en âge de procréer
D'après les résultats des études effectuées chez l'animal, l'étrasimod pourrait être nocif pour le fœtus (voir «Grossesse, Allaitement» et «Données précliniques»). En raison du risque pour le fœtus, l'étrasimod est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode de contraception efficace (voir «Contre-indications» et «Grossesse, Allaitement»). Avant l'instauration du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées de ce risque pour le fœtus, doivent présenter un test de grossesse négatif et doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 14 jours après l'arrêt du traitement (voir «Grossesse, Allaitement»).
Œdème maculaire
Les modulateurs du récepteur de la S1P, y compris l'étrasimod, ont été associés à un risque accru d'œdème maculaire. Une évaluation ophtalmologique du fond d'œil, y compris de la macula, est recommandée chez tous les patients en cas de modification de la vision pendant le traitement par étrasimod.
Les patients ayant des antécédents connus de diabète, d'uvéite ou de rétinopathie sous-jacente/coexistante présentent un risque accru d'œdème maculaire pendant le traitement par étrasimod (voir «Effets indésirables»). Il est recommandé que les patients présentant des antécédents connus de diabète, d'uvéite ou de rétinopathie fassent l'objet d'un examen ophtalmologique avant l'instauration du traitement par étrasimod et qu'il soit répété au cours du traitement.
Les patients qui présentent des symptômes visuels d'œdème maculaire doivent faire l'objet d'un examen. Si l'œdème maculaire est confirmé, le traitement par étrasimod doit être interrompu. La décision de reprendre le traitement par l'étrasimod après résolution de l'œdème maculaire doit prendre en compte les bénéfices et les risques potentiels pour chaque patient.
Tumeurs malignes
Des cas de tumeurs malignes (y compris de tumeurs malignes cutanées) ont été rapportés chez des patients traités par des modulateurs du récepteur de la S1P. Les lésions cutanées suspectes doivent être rapidement évaluées.
En raison du risque potentiel de tumeurs cutanées malignes, les patients traités par étrasimod doivent être avertis de ne pas s'exposer au soleil sans protection. Ces patients ne doivent pas recevoir de photothérapie concomitante avec des rayons UV-B ou une photochimiothérapie (PUVA).
Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)
De rares cas de SEPR ont été rapportés chez des patients recevant d'autres modulateurs du récepteur de la S1P. Ces événements n'ont pas été rapportés chez les patients traités par étrasimod dans le cadre du programme de développement. Si un patient traité par étrasimod développe des symptômes/signes pathologiques d'ordre neurologique ou psychiatrique (par ex. des déficits cognitifs, des changements de comportement, des troubles visuels corticaux ou tout autre symptôme/signe neurologique cortical), tout symptôme/signe pathologique évoquant une augmentation de la pression intracrânienne ou une détérioration neurologique rapide, le médecin doit immédiatement programmer un examen clinique et neurologique complet et envisager une IRM. Les symptômes du SEPR sont généralement réversibles, mais peuvent évoluer vers un accident vasculaire cérébral ischémique ou une hémorragie cérébrale. Des retards dans le diagnostic et le traitement peuvent entraîner des séquelles neurologiques permanentes. En cas de suspicion de SEPR, le traitement par étrasimod doit être interrompu.
Interactions avec d'autres médicaments, polymorphisme du CYP2C9
L'étrasimod ne doit pas être co-administré avec un agent thérapeutique ou une association d'agents qui sont des inhibiteurs modérés à puissants de deux ou plus des CYP suivants (CYP2C8, CYP2C9 et CYP3A4), en raison du risque d'augmentation de l'exposition à l'étrasimod (voir «Interactions»).
L'utilisation de l'étrasimod n'est pas recommandée en cas de co-administration avec un agent thérapeutique ou une association d'agents qui sont des inducteurs modérés à puissants de deux ou plus des CYP suivants (CYP2C8, CYP2C9 et CYP3A4), en raison du risque de diminution de l'exposition à l'étrasimod (voir «Interactions»).
L'utilisation de l'étrasimod n'est pas recommandée chez les patients connus ou suspectés d'être des métaboliseurs lents du CYP2C9 (<5% de la population) et qui prennent des médicaments qui sont des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP2C8 et/ou du CYP3A4, en raison du risque d'augmentation de l'exposition à l'étrasimod (voir «Interactions»).
Effets sur les voies respiratoires
Des réductions du volume expiratoire maximal en 1 seconde (VEMS) absolu et de la capacité vitale forcée (CVF) ont été observées chez des patients traités par des modulateurs du récepteur de la S1P, y compris l'étrasimod (voir «Pharmacodynamique»). L'étrasimod doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une maladie respiratoire sévère (par ex. fibrose pulmonaire, asthme ou bronchopneumopathie chronique obstructive).
Excipients
Teneur en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
Tartrazine
Ce médicament contient de la tartrazine (E102) et peut provoquer des réactions allergiques.

Interactions

Effet de Velsipity sur d'autres médicaments
Des études in vitro indiquent que, à la posologie recommandée de 2 mg une fois par jour, il est peu probable que l'étrasimod présente un potentiel d'interaction médicamenteuse cliniquement pertinent pour les CYP ou les transporteurs membranaires.
Effet d'autres médicaments sur Velsipity
Des études in vitro indiquent que le métabolisme de l'étrasimod fait intervenir différents systèmes enzymatiques, dont plusieurs CYP450 (CYP2C8, CYP2C9 et CYP3A4), des enzymes oxydatives n'appartenant pas aux CYP450 et des UGT. La métabolisation par des sulfotransférases a été observée par profilage des métabolites dans des échantillons cliniques de produits d'élimination. Globalement, la disponibilité de l'étrasimod est médiée par plusieurs enzymes, sans qu'une enzyme individuelle fournisse une contribution essentielle.
L'étrasimod n'est pas un substrat des transporteurs P-gp, BCRP, OATP1B1/3, OAT1/3 ni OCT1/2. Il est peu probable que les médicaments qui sont des inhibiteurs de ces transporteurs aient une influence sur la pharmacocinétique de l'étrasimod.
Effet des inhibiteurs des CYP2C8, CYP2C9 et CYP3A4 sur l'étrasimod
La co-administration d'étrasimod et de fluconazole à l'état d'équilibre (inhibiteur modéré du CYP2C9 et du CYP3A4) a augmenté l'exposition (ASC) de l'étrasimod de 84%.
Le gemfibrozil, un inhibiteur puissant du CYP2C8, et l'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, augmentent l'exposition (ASC) à l'étrasimod de 36% et 32%, respectivement.
La co-administration d'étrasimod et d'un agent thérapeutique ou d'une association d'agents qui sont des inhibiteurs modérés à puissants de deux ou plusieurs des CYP suivants (CYP2C8, CYP2C9 et CYP3A4) augmente l'exposition à l'étrasimod et n'est pas recommandée.
L'utilisation de l'étrasimod n'est pas recommandée chez les patients connus ou suspectés d'être des métaboliseurs lents (poor metabolizers, PM) du CYP2C9 et qui prennent des principes actifs qui sont des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP2C8 et/ou du CYP3A4, en raison du risque d'augmentation de l'exposition à l'étrasimod.
Effet des inducteurs des CYP2C8, CYP2C9 et CYP3A4 sur l'étrasimod
La co-administration d'étrasimod et de rifampicine (inducteur puissant du CYP3A4, modéré du CYP2C8 et du CYP2C9) a diminué l'exposition (ASC) de l'étrasimod de 49%. La co-administration d'étrasimod et d'un agent thérapeutique ou d'une association d'agents qui sont des inducteurs modérés à puissants de deux ou plusieurs des CYP suivants (CYP2C8, CYP2C9 et CYP3A4, par ex. rifampicine) diminue l'exposition à l'étrasimod et n'est pas recommandée.
Bêta-bloquants et inhibiteurs calciques
Après la première dose d'étrasimod 2 mg, la modification moyenne maximale de la fréquence cardiaque par rapport à la valeur initiale au Jour 1 chez les patients recevant un traitement bêta-bloquant stable était similaire à celle chez les patients ne prenant pas de bêta-bloquants (moyenne [ET]: -6.5 [7.15] battements par minute contre -7.2 [9.27] battements par minute).
L'instauration d'un traitement par un bêta-bloquant lors d'un traitement stable par étrasimod n'a pas été étudiée.
L'effet de la co-administration d'étrasimod et d'un inhibiteur du canal calcique n'a pas été étudié.
La prudence est de mise chez les patients recevant des médicaments qui ralentissent la fréquence cardiaque ou la conduction auriculo-ventriculaire en raison des effets additifs potentiels sur la diminution de la fréquence cardiaque (voir «Mises en garde et précautions»).
Antiarythmiques, médicaments allongeant l'intervalle QT, médicaments pouvant
diminuer la fréquence cardiaque
L'étrasimod n'a pas été étudié chez les patients prenant des médicaments qui allongent l'intervalle QT.
Les antiarythmiques de classe Ia (par ex. quinidine, procaïnamide) et de classe III (par ex. amiodarone, sotalol) ont été associés à la survenue de torsades de pointes chez des patients souffrant de bradycardie. Si un traitement par étrasimod est envisagé chez des patients traités par des antiarythmiques de classe Ia ou de classe III, il convient de consulter un cardiologue (voir «Mises en garde et précautions»).
En raison des effets additifs potentiels sur la fréquence cardiaque, si l'instauration d'un traitement par étrasimod est envisagée chez des patients traités par des médicaments allongeant l'intervalle QT, il convient de consulter un cardiologue (voir «Mises en garde et précautions»).
Traitements antinéoplasiques, immunomodulateurs ou immunosuppresseurs non stéroïdiens
L'étrasimod n'a pas été étudié en association avec des thérapies anti-néoplasiques, immunomodulatrices ou immunosuppressives non stéroïdiennes. La prudence est de mise en cas d'administration concomitante en raison du risque d'effets additifs sur le système immunitaire au cours de ce traitement et dans les semaines qui suivent (voir «Mises en garde et précautions»).
Vaccinations
Les vaccins peuvent être moins efficaces s'ils sont administrés pendant le traitement par étrasimod et jusqu'à 2 semaines après son arrêt. L'utilisation de vaccins vivants atténués peut entraîner un risque d'infection et doit donc être évitée pendant le traitement par étrasimod et encore 2 semaines après l'arrêt du traitement par étrasimod (voir «Mises en garde et précautions»).
Enfants et adolescents
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Contraceptifs oraux
Aucune différence cliniquement significative n'a été constatée dans la pharmacocinétique et la pharmacodynamique d'un contraceptif oral contenant 30 μg d'éthinylestradiol et 150 μg de lévonorgestrel lorsqu'il était co-administré avec de l'étrasimod. La co-administration d'étrasimod a augmenté l'ASC de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel d'environ 24% et 32%, respectivement.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes
Velsipity est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode de contraception efficace (voir «Contre-indications»). Par conséquent, avant l'instauration du traitement chez les femmes en âge de procréer, un test de grossesse négatif doit être présenté et le risque grave pour le fœtus doit être expliqué à la patiente. En raison du temps nécessaire à l'élimination du médicament de l'organisme après l'arrêt du traitement, le risque potentiel pour le fœtus peut persister. De ce fait, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par étrasimod et pendant 14 jours après l'arrêt du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Des mesures spécifiques sont également incluses dans la liste de contrôle destinée au corps médical. Ces mesures doivent être mises en œuvre avant que l'étrasimod ne soit prescrit à des patientes et pendant le traitement.
Grossesse
Les données concernant l'utilisation de l'étrasimod chez la femme enceinte sont limitées. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). L'expérience clinique avec un autre modulateur du récepteur de la S1P a indiqué un risque 2 fois plus élevé de malformations congénitales graves en cas d'administration du médicament pendant la grossesse par rapport à la fréquence observée dans la population générale. D'après l'expérience chez l'humain, l'étrasimod peut provoquer des malformations congénitales lorsqu'il est administré pendant le premier trimestre de la grossesse. Les données limitées disponibles sur l'étrasimod chez l'être humain suggèrent un risque accru d'issues de grossesses anormales. Par conséquent, Velsipity est contre-indiqué pendant la grossesse (voir «Contre-indications»).
Le traitement par étrasimod doit être arrêté au moins 14 jours avant de planifier une grossesse (voir «Mises en garde et précautions»). En cas de grossesse survenant pendant le traitement par étrasimod, celui-ci doit être immédiatement interrompu. Un avis médical doit être donné concernant le risque d'effets nocifs pour le fœtus associé au traitement. Des examens de suivi doivent être effectués.
Allaitement
On ignore si l'étrasimod passe dans le lait maternel chez l'humain. Une étude menée sur des rates allaitantes a fourni des indices d'un passage de l'étrasimod dans le lait maternel (voir «Données précliniques»). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L'étrasimod ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement (voir «Contre-indications»).
Fertilité
Les effets de l'étrasimod sur la fertilité humaine n'ont pas été étudiés. Dans les études effectuées chez l'animal, aucun effet indésirable sur la fertilité n'a été observé (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'étrasimod n'a aucune influence ou a une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, il faut toutefois tenir compte du fait que des sensations vertigineuses ont été rapportées (voir «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents sont la lymphopénie (11%) et les céphalées (7%).
Liste des effets indésirables sous forme de tableau
Les effets indésirables observés chez les patients traités par étrasimod sont répertoriés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Au sein de chaque classe de systèmes d'organes et groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit:
«très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000).
Tableau 1: Résumé des effets indésirables

a L'infection des voies urinaires comprend l'infection des voies urinaires et la cystite.
b La lymphopénie comprend la lymphopénie, la numération de lymphocytes diminuée et le pourcentage de lymphocytes diminué.
c L'hypercholestérolémie comprend l'hypercholestérolémie et le cholestérol sanguin augmenté.
d La bradycardie comprend la bradycardie et la bradycardie sinusale.
e Le bloc auriculo-ventriculaire comprend le bloc du 1er ou du 2e degré de type Mobitz I.
Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Bradyarhythmie
Au cours de l'étude ELEVATE UC 52, une bradycardie a été rapportée le jour de l'instauration du traitement chez 1.0% des patients traités par étrasimod, contre aucune bradycardie chez les patients sous placebo. Le Jour 2, une bradycardie a été rapportée chez 1 des patients traités par étrasimod (0.3%), contre aucune bradycardie chez les patients sous placebo. Au cours de l'étude ELEVATE UC 12, une bradycardie a été rapportée le jour de l'instauration du traitement chez 2.1% des patients traités par étrasimod, contre aucune bradycardie chez les patients sous placebo. Le Jour 2, une bradycardie a été rapportée chez 1 des patients traités par étrasimod (0.4%), contre aucune bradycardie chez les patients sous placebo.
À l'instauration du traitement par étrasimod 2 mg dans l'étude ELEVATE UC 52, un bloc AV de 1er ou 2e degré de type Mobitz I a été observé chez 0.7% des patients traités par l'étrasimod, contre aucun bloc AV sous placebo. Dans l'étude ELEVATE UC 12, 0.4% des patients traités par l'étrasimod a présenté un bloc AV, contre aucun sous placebo. Toutefois, aucun bloc AV de 2e ou 3e degré de type Mobitz II n'a été rapporté chez les patients traités par l'étrasimod, que ce soit dans ELEVATE UC 52 ou ELEVATE UC 12.
Infections
Au cours de l'étude ELEVATE UC 52, le taux global d'infections et le taux d'infections graves chez les patients traités par étrasimod ont été comparables à ceux des patients ayant reçu un placebo (24.9% contre 22.2% et 1.0% contre 3.5%, respectivement). Dans l'étude ELEVATE UC 12, le taux global d'infections et le taux d'infections graves chez les patients traités par étrasimod ont été comparables à ceux des patients ayant reçu un placebo (11.3% contre 12.1% et aucune dans les deux groupes, respectivement). Les infections des voies urinaires étaient les effets indésirables les plus fréquents parmi les infections.
Réduction du nombre de lymphocytes dans le sang
La proportion de patients traités par étrasimod ayant présenté un nombre de lymphocytes inférieur à 0.2 x 109/L était de 5.6% dans l'étude ELEVATE UC 52 et de 0.9% dans ELEVATE UC 12. Ces événements n'ont pas entraîné l'interruption du traitement.
Élévation des enzymes hépatiques
Au cours de l'étude ELEVATE UC 52, des élévations de l'ALAT à au moins 5 fois la LSN sont survenues chez 0.7% des patients traités par étrasimod et 0.7% des patients sous placebo. Dans ELEVATE UC 12, de telles élévations de l'ALAT sont survenues chez 0.8% des patients traités par étrasimod et aucun des patients sous placebo.
Des élévations de l'ALAT à au moins 3 fois la LSN sont survenues au cours de l'étude ELEVATE UC 52 chez 4.5% des patients traités par étrasimod et 0.7% des patients sous placebo. Dans ELEVATE UC 12, de telles élévations de l'ALAT sont survenues chez 2.5% des patients traités par étrasimod et aucun des patients sous placebo.
La majorité (75%) des patients dont le taux d'ALAT était au mois 3 fois supérieur à la LSN ont poursuivi le traitement par étrasimod. Les valeurs sont revenues à moins de 3 fois la LSN pendant le traitement.
Le pourcentage total d'interruptions du traitement en raison d'élévations des enzymes hépatiques a été de 0.4%, tant chez les patients traités par étrasimod que chez les patients sous placebo.
Augmentation de la pression artérielle
Au cours des études ELEVATE UC 52 et ELEVATE UC 12, les patients traités par étrasimod ont présenté une augmentation moyenne d'environ 1 à 4 mmHg de la pression artérielle systolique et d'environ 1 à 2 mmHg de la pression artérielle diastolique, contre <1.5 mmHg et <1 mmHg, respectivement, chez les patients sous placebo. L'augmentation a été constatée pour la première fois après 2 semaines de traitement et est restée dans l'intervalle moyen spécifié pour les augmentations de la pression artérielle tout au long du traitement. L'hypertension a été rapportée comme un effet indésirable chez 2.1% des patients traités par étrasimod et chez 1.0% des patients sous placebo. La majorité des événements ont été de sévérité légère à modérée.
Œdème maculaire
Au cours de l'étude ELEVATE UC 52, un œdème maculaire a été constaté chez 0.3% des patients traités par étrasimod et chez aucun des patients sous placebo. Au cours de l'étude ELEVATE UC 12, un œdème maculaire a été constaté chez 0.4% des patients traités par étrasimod et chez 0.9% des patients sous placebo.
Infections par le virus de l'herpès
Des cas d'infections localisées par le virus de l'herpès ont été observés pendant des traitements par des modulateurs du récepteur de la S1P, y compris l'étrasimod. Au cours de l'étude ELEVATE UC 52, un zona a été constaté chez 0.7% des patients traités par étrasimod et chez aucun des patients sous placebo. Au cours de l'étude ELEVATE UC 12, aucun zona n'a été constaté chez les patients traités par étrasimod et un zona a été observé chez 1.7% des patients sous placebo. Dans une étude ouverte, un cas de méningite à Herpes simplex a été rapporté chez un patient traité par étrasimod.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Chez les patients présentant un surdosage d'étrasimod, les signes et symptômes de bradycardie doivent être surveillés, ce qui peut inclure une surveillance pendant la nuit. Des mesures régulières de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle doivent être effectuées, ainsi que des ECG. Il n'existe pas d'antidote spécifique connu à l'étrasimod. La diminution de la fréquence cardiaque induite par l'étrasimod peut être inversée par l'administration parentérale d'atropine.

Propriétés/Effets

Code ATC
L04AE05
Mécanisme d'action
L'étrasimod est un modulateur du récepteur de la sphingosine-1-phosphate (S1P) qui se lie aux récepteurs S1P 1, 4 et 5 (S1P1,4,5) avec une forte affinité. L'étrasimod n'exerce pas d'activité pertinente sur la S1P2 ni la S1P3. L'étrasimod bloque partiellement et de façon réversible la capacité des lymphocytes à sortir des ganglions lymphatiques, ce qui réduit le nombre de lymphocytes dans le sang périphérique et le nombre de lymphocytes activés dans les tissus.
Le mécanisme par lequel l'étrasimod déploie son effet thérapeutique dans la RCH est inconnu, mais pourrait impliquer la réduction de la migration des lymphocytes dans les sites d'inflammation. La réduction des lymphocytes dans la circulation périphérique induite par l'étrasimod a des effets variés sur les sous-populations leucocytaires: les diminutions sont plus marquées dans les cellules impliquées dans la réponse immunitaire adaptative. L'étrasimod a un impact minime sur les cellules impliquées dans la réponse immunitaire innée, qui contribuent à l'immunosurveillance.
Pharmacodynamique
Fréquence et rythme cardiaques
L'étrasimod peut entraîner une diminution transitoire de la fréquence cardiaque et un retard transitoire de la conduction AV à l'instauration du traitement (voir «Mises en garde et précautions»). Au Jour 1, chez les patients atteints de RCH des études ELEVATE UC 52 et ELEVATE UC 12, la diminution moyenne la plus marquée de la fréquence cardiaque a été observée aux Heures 2 ou 3 après l'administration de la dose.
Effets sur l'intervalle QT
Dans une étude complète sur l'intervalle QT, les effets de l'administration quotidienne de 2 mg (dose recommandée) à 4 mg d'étrasimod (le double de la dose recommandée) ont été évalués chez des volontaires sains. La Cmax moyenne de l'étrasimod après l'administration de 4 mg était environ 1.4 fois à 1.6 fois supérieure à la Cmax moyenne de l'étrasimod après la prise de 2 mg. Dans ces conditions, l'étrasimod n'a entraîné aucun allongement cliniquement pertinent de l'intervalle QTc.
Réduction du nombre de lymphocytes dans le sang
Au cours des études cliniques contrôlées, la numération moyenne des lymphocytes a diminué d'environ 50% par rapport à l'inclusion après 2 semaines (numération moyenne approximative des lymphocytes dans le sang: 0.9 x 109/L), conformément au mécanisme d'action. La baisse du nombre de lymphocytes s'est ensuite maintenue pendant le traitement par étrasimod en une prise par jour.
Les sous-ensembles de lymphocytes B [CD19+] et T [CD3+], T auxiliaires [CD3+CD4+] et T cytotoxiques [CD3+CD8+] du sang périphérique ont tous été réduits, alors que les cellules tueuses naturelles et les monocytes ne l'ont pas été. Les lymphocytes T auxiliaires ont été plus sensibles aux effets de l'étrasimod que les lymphocytes T cytotoxiques.
La numération absolue des lymphocytes dans le sang périphérique est revenue à la normale chez 90% des patients dans un délai de 1 à 2 semaines après l'arrêt du traitement, selon un modèle pharmacocinétique/pharmacodynamique de population.
Réduction du nombre de lymphocytes dans les tissus
Au cours des études ELEVATE UC 52 et ELEVATE UC 12, l'étrasimod a réduit les lymphocytes activés dans les biopsies du côlon des patients RCH.
Protéines inflammatoires périphériques
L'étrasimod a réduit les protéines inflammatoires dans la périphérie, y compris les protéines en lien avec la RCH.
Fonction pulmonaire
Une réduction du VEMS et de la CVF a été observée chez des patients traités par l'étrasimod. Au cours des études ELEVATE UC 52 et ELEVATE UC 12, la modification absolue du VEMS moyen chez les patients traités par l'étrasimod jusqu'à la Semaine 12 était de -49 mL, contre -19 mL sous placebo. Jusqu'à la Semaine 52, aucune autre dégradation n'a été constatée en comparaison du placebo. Jusqu'à la Semaine 12, la modification absolue du VEMS moyen chez les patients traités par l'étrasimod était de -12 mL, contre -5 mL sous placebo. À la Semaine 52, elle était de -39 mL, contre 8 mL sous placebo. La modification absolue du VEMS moyen/de la CVF moyenne chez les patients traités par l'étrasimod était de 0.026, contre 0.024 sous placebo. Jusqu'à la Semaine 52, aucune autre dégradation n'a été constatée en comparaison du placebo.
Efficacité clinique
L'efficacité de l'étrasimod a été évaluée au cours de 2 études cliniques randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo (ELEVATE UC 52 et ELEVATE UC 12) chez des patients âgés de 16 à 80 ans atteints de rectocolite hémorragique modérément à sévèrement active.
Les deux études incluaient des patients présentant une réponse insuffisante, une perte de réponse ou une intolérance à une ou plusieurs des options thérapeutiques suivantes: aminosalicylés oraux, corticostéroïdes, thiopurines, inhibiteurs des Janus kinases (JAK) ou agents biologiques (par ex., anti-TNF, anti-intégrines, anti-IL12/23). Les patients ayant été traités précédemment par ≥3 agents biologiques ou ≥2 agents biologiques et un inhibiteur de JAK autorisés dans le traitement de la RCH ont été exclus de la participation aux deux études pivots.
Les patients participants présentaient une RCH confirmée par endoscopie et histopathologie, l'étendue de la maladie étant ≥10 cm à partir de la marge anale. Les patients atteints de rectite isolée ont également été inclus dans l'étude à condition qu'ils remplissent tous les autres critères d'inclusion.
Le degré de gravité de la maladie a été évalué à l'aide du score Mayo modifié (mMS), un score Mayo formé de 3 composants (0 à 9) avec les sous-scores suivants (0 à 3 par sous-score): fréquence des selles (FS), saignement rectal (SR) et résultats endoscopiques évalués de manière centralisée (RE). Un RE de 2 était défini comme un érythème marqué, l'absence de relief vasculaire, une friabilité muqueuse et/ou des érosions. Un score de 3 était défini comme des saignements spontanés et des ulcérations. Les patients recrutés avaient un mMS de 4 à 9 avec un RE ≥2 et un sous-score SR ≥1.
Les patients participant à ces études pouvaient avoir reçu d'autres traitements de la RCH concomitants, y compris des doses quotidiennes stables d'aminosalicylés oraux et/ou de corticostéroïdes oraux (≤20 mg de prednisone, ≤9 mg de budésonide ou un stéroïde équivalent). Un traitement concomitant par immunomodulateurs, agents biologiques, 5-ASA rectal ou corticostéroïdes rectaux n'était pas autorisé.
ELEVATE UC 52
ELEVATE UC 52 était une étude de «traitement continu» (treat-through study) comprenant au total 433 patients randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir 2 mg d'étrasimod ou un placebo, administrés par voie orale une fois par jour. Les patients sont restés sous le traitement qui leur avait été attribué pendant toute la durée de l'étude.
À l'inclusion, les patients participants avaient un mMS médian de 7. 5.5% des patients avaient un mMS de 4, 66.5% un mMS de 5 à 7 (pathologie modérément active) et 28% avaient un mMS >7 (pathologie sévèrement active). 8% des patients recrutés présentaient une rectite isolée. Au total, 30% des patients avaient déjà été traités par des agents biologiques/inhibiteurs de JAK auparavant. Au total, 14% des patients avaient déjà reçu plus d'1 agent biologique/inhibiteur de JAK et 11% des patients avaient déjà reçu des anti-intégrines auparavant. À l'inclusion, 77% des patients recevaient des aminosalicylés et 31% des patients recevaient des corticostéroïdes.
Le critère d'évaluation principal combiné était composé de la proportion de patients ayant obtenu une rémission clinique à la Semaine 12 et à la Semaine 52. La rémission clinique était définie par un sous-score FS de 0 (ou 1 avec une amélioration ≥1 point par rapport à l'inclusion), un sous-score SR de 0 et un RE ≤1 (à l'exclusion de la friabilité muqueuse). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la proportion de patients ayant obtenu une amélioration endoscopique, une rémission symptomatique, une cicatrisation muqueuse, une réponse clinique, une rémission clinique sans corticostéroïdes et une rémission clinique prolongée. L'analyse principale a été réalisée à la Semaine 12 et à la Semaine 52 chez les patients atteints d'une maladie modérément à sévèrement active, définie par un mMS de 5 à 9 (voir Tableau 2).
Une proportion significativement plus importante de patients traités par étrasimod a obtenu une rémission clinique, une amélioration endoscopique, une rémission symptomatique et une cicatrisation muqueuse à la Semaine 12 et à la Semaine 52, ainsi qu'une rémission clinique sans corticostéroïdes et une rémission clinique prolongée à la Semaine 52, par rapport au placebo (voir Tableau 2).
Tableau 2: Proportion de patients ayant atteint les critères d'efficacité à la Semaine 12 et à la Semaine 52 au cours de l'étude ELEVATE UC 52

IC = Intervalle de confiance.
a Différence de traitement (ajustée en fonction des facteurs de stratification de l'exposition antérieure à des agents biologiques/inhibiteurs de JAK, de l'utilisation de corticostéroïdes à l'inclusion et du groupe mMS à l'inclusion).
b La rémission clinique a été définie par un sous-score FS de 0 (ou 1 avec une diminution ≥1 point par rapport à l'inclusion), un sous-score SR de 0 et un RE ≤1 (à l'exclusion de la friabilité muqueuse).
c L'amélioration endoscopique a été définie comme un RE ≤1 (à l'exclusion de la friabilité muqueuse).
d La rémission symptomatique a été définie par un sous-score FS de 0 (ou 1 avec une diminution ≥1 point par rapport à l'inclusion) et un sous-score SR de 0.
e La cicatrisation muqueuse a été définie par un RE ≤1 (à l'exclusion de la friabilité muqueuse) avec une rémission histologique (score de l'indice de Geboes <2.0, indiquant l'absence de neutrophiles dans les cryptes épithéliales ou la lamina propria, l'absence d'augmentation des éosinophiles et l'absence de destruction des cryptes, d'érosions, d'ulcérations ou de granulation tissulaire).
f La réponse clinique a été définie comme une diminution ≥2 points et ≥30% par rapport à l'inclusion du mMS, et une diminution ≥1 point par rapport à l'inclusion du sous-score SR ou un sous-score SR absolu ≤1.
g Une rémission clinique sans corticostéroïdes a été définie comme une rémission clinique à la Semaine 52 sans avoir reçu de corticostéroïdes pendant au moins 12 semaines avant la Semaine 52.
h Une rémission clinique prolongée a été définie comme une rémission clinique à la Semaine 12 et à la Semaine 52.
i p <0.001.
Analyse complémentaire du mMS 4 à 9
Les résultats d'efficacité chez les patients présentant un mMS de 4 à 9 (y compris un RE ≥2 et un sous-score SR ≥1) étaient cohérents avec ceux de l'analyse principale.
Rectite isolée
Une plus grande proportion de patients présentant une rectite isolée à l'inclusion et traités par étrasimod par rapport au placebo a obtenu une rémission clinique à la Semaine 12 (46% contre 29%) et à la Semaine 52 (42% contre 14%).
Rémission clinique sans corticostéroïdes chez les patients traités par corticostéroïdes à l'inclusion
À la Semaine 52, parmi les patients qui avaient reçu des corticostéroïdes à l'inclusion, une plus grande proportion de patients traités par l'étrasimod a obtenu une rémission clinique sans corticostéroïdes (définie comme la rémission clinique à la Semaine 52 sans avoir reçu de corticostéroïdes pendant au moins 12 semaines précédant la Semaine 52) que sous placebo (n = 27 sur 87, 31% vs n = 3 sur 40, 8%).
Rémission symptomatique jusqu'à la Semaine 2
À la Semaine 2 (première visite de l'étude), une plus grande proportion de patients traités par étrasimod que ceux recevant un placebo a obtenu une rémission symptomatique (16% contre 11%).
Rémission symptomatique complète
Une rémission symptomatique complète était définie comme un sous-score FS de 0 et un sous-score SR de 0. À la Semaine 4, une plus grande proportion de patients traités par étrasimod que ceux recevant le placebo a obtenu une rémission symptomatique complète (11% contre 4%).
Sous-scores de fréquence des selles et de saignement rectal
Des baisses des sous-scores FS et SR ont été observées à la Semaine 2 chez les patients traités par étrasimod en comparaison du placebo.
Absence de saignements rectaux
Une plus grande proportion de patients a atteint un sous-score SR de 0 (44% contre 27%) dès la Semaine 4 sous étrasimod en comparaison du placebo.
Évaluations endoscopiques et histologiques
La normalisation de l'aspect endoscopique de la muqueuse (rémission endoscopique) a été définie comme un RE de 0. Une plus grande proportion de patients traités par étrasimod que ceux recevant le placebo a obtenu une rémission endoscopique à la Semaine 12 (15% contre 4%), à la Semaine 52 (26% contre 6%), et à la fois à la Semaine 12 et à la Semaine 52 (11% contre 2%).
La rémission endoscopique et le score histologique de Geboes <2.0 (indiquant l'absence de neutrophiles dans les cryptes épithéliales ou la lamina propria et l'absence d'augmentation des éosinophiles, l'absence de destruction des cryptes et l'absence d'érosions, d'ulcérations ou de tissu de granulation) ont été obtenus par une plus grande proportion de patients traités par étrasimod par rapport au placebo à la Semaine 12 (11% contre 2%) et à la Semaine 52 (18% contre 5%).
Une plus grande proportion de patients traités par étrasimod que ceux recevant un placebo a obtenu une amélioration histologico-endoscopique de la muqueuse, définie comme un RE ≤1 et un Geboes ≤3.1 (indiquant une infiltration de neutrophiles <5% dans les cryptes, l'absence de destruction des cryptes et l'absence d'érosions, d'ulcérations ou de tissu de granulation) à la Semaine 12 (31% contre 10%) et à la Semaine 52 (40% contre 11%).
Douleur abdominale et impériosité intestinale
À la Semaine 12, une plus grande proportion de patients traités par étrasimod que ceux recevant un placebo a présenté une absence de douleur abdominale (27% contre 13%) et une absence d'impériosité intestinale (19% contre 7%). À la Semaine 52, une plus grande proportion de patients traités par étrasimod que ceux recevant un placebo a présenté une absence de douleur abdominale (22% contre 7%) et une absence d'impériosité intestinale (19% contre 8%).
Questionnaire sur les maladies inflammatoires de l'intestin (IBDQ)
Les patients traités par étrasimod, par rapport au placebo, ont présenté une amélioration plus marquée du score total et des quatre sous-scores de l'IBDQ (symptômes intestinaux, fonction systémique, fonction émotionnelle et fonction sociale) à la Semaine 12 et à la Semaine 52 par rapport à l'inclusion.
ELEVATE UC 12
Au cours de l'étude ELEVATE UC 12, un total de 354 patients ont été randomisés pour recevoir 2 mg d'étrasimod ou un placebo selon un rapport de 2:1, administrés par voie orale une fois par jour.
À l'inclusion, les patients participants avaient un mMS médian de 7. 5.6% des patients avaient un mMS de 4, 67% un mMS de 5 à 7 (pathologie modérément active) et 27.4% avaient un mMS >7 (pathologie sévèrement active). 8% des patients recrutés présentaient une rectite isolée. Au total, 33% des patients avaient déjà été traités par des agents biologiques/inhibiteurs de JAK auparavant. Au total, 18% des patients avaient déjà reçu plus d'1 agent biologique/inhibiteur de JAK et 12% des patients avaient déjà reçu des anti-intégrines auparavant. À l'inclusion, 83% des patients recevaient des aminosalicylés et 28% des patients recevaient des corticostéroïdes.
Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients ayant obtenu une rémission clinique à la Semaine 12. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la proportion de patients ayant obtenu une amélioration endoscopique, une rémission symptomatique, une cicatrisation muqueuse et une réponse clinique à la Semaine 12. L'analyse principale a été réalisée à la Semaine 12 chez les patients atteints d'une maladie modérément à sévèrement active, définie par un mMS de 5 à 9 (voir Tableau 3).
Une proportion significativement plus importante de patients traités par étrasimod a obtenu une rémission clinique, une amélioration endoscopique, une rémission symptomatique et une cicatrisation muqueuse à la Semaine 12, par rapport au placebo (voir Tableau 3).
Tableau 3: Proportion de patients ayant atteint les critères d'efficacité à la Semaine 12 au cours de l'étude ELEVATE UC 12

IC = Intervalle de confiance.
a Différence de traitement (ajustée en fonction des facteurs de stratification de l'exposition antérieure à des agents biologiques/inhibiteurs de JAK, de l'utilisation de corticostéroïdes à l'inclusion et du groupe mMS à l'inclusion).
b La rémission clinique a été définie par un sous-score FS de 0 (ou 1 avec une amélioration ≥1 point par rapport à l'inclusion), un sous-score SR de 0 et un RE ≤1 (à l'exclusion de la friabilité muqueuse).
c L'amélioration endoscopique a été définie comme un RE ≤1 (à l'exclusion de la friabilité muqueuse).
d La rémission symptomatique a été définie par un sous-score FS de 0 (ou 1 avec une amélioration ≥1 point par rapport à l'inclusion) et un sous-score SR de 0.
e La cicatrisation muqueuse a été définie par un RE ≤1 (à l'exclusion de la friabilité muqueuse) avec une rémission histologique (score de l'indice de Geboes <2.0, indiquant l'absence de neutrophiles dans les cryptes épithéliales ou la lamina propria, l'absence d'augmentation des éosinophiles et l'absence de destruction des cryptes, d'érosions, d'ulcérations ou de granulation tissulaire).
f La réponse clinique a été définie comme une diminution ≥2 points et ≥30% par rapport à l'inclusion du mMS, et une diminution ≥1 point par rapport à l'inclusion du sous-score SR ou un sous-score SR absolu ≤1.
g p <0.05.
h p <0.001.
Analyse complémentaire du mMS 4 à 9
Les résultats d'efficacité chez les patients présentant un mMS de 4 à 9 (y compris un RE ≥2 et un sous-score SR ≥1) étaient cohérents avec ceux de l'analyse principale.
Rectite isolée
Une plus grande proportion de patients présentant une rectite isolée à l'inclusion et traités par étrasimod par rapport au placebo a obtenu une rémission clinique à la Semaine 12 (39% contre 8%).
Rémission symptomatique jusqu'à la Semaine 4
À la Semaine 4, une plus grande proportion de patients traités par étrasimod que ceux recevant un placebo a obtenu une rémission symptomatique (28% contre 16%).
Rémission symptomatique complète
Une rémission symptomatique complète était définie comme un sous-score FS de 0 et un sous-score SR de 0. À la Semaine 4, une plus grande proportion de patients traités par étrasimod que ceux recevant un placebo a obtenu une rémission symptomatique complète (12% contre 4%).
Sous-scores de fréquence des selles et de saignement rectal
Des baisses des sous-scores FS et SR ont été observées à la Semaine 2 chez les patients traités par étrasimod en comparaison du placebo.
Absence de saignements rectaux
Une plus grande proportion de patients a atteint un sous-score SR de 0 (47% contre 25%) dès la Semaine 4 sous étrasimod en comparaison du placebo.
Évaluations endoscopiques et histologiques
La normalisation de l'aspect endoscopique de la muqueuse (rémission endoscopique) a été définie comme un RE de 0. À la Semaine 12, une plus grande proportion de patients traités par étrasimod que ceux recevant le placebo a présenté une rémission endoscopique (17% contre 8%).
La rémission endoscopique et le score histologique de Geboes <2.0 (indiquant l'absence de neutrophiles dans les cryptes épithéliales ou la lamina propria et l'absence d'augmentation des éosinophiles, l'absence de destruction des cryptes et l'absence d'érosions, d'ulcérations ou de tissu de granulation) ont été obtenus par une plus grande proportion de patients traités par étrasimod par rapport au placebo à la Semaine 12 (10% contre 5%).
Une plus grande proportion de patients traités par étrasimod que ceux recevant un placebo a obtenu une amélioration histologico-endoscopique de la muqueuse, définie comme un RE ≤1 et un Geboes ≤3.1 (indiquant une infiltration de neutrophiles <5% dans les cryptes, l'absence de destruction des cryptes et l'absence d'érosions, d'ulcérations ou de tissu de granulation) à la Semaine 12 (29% contre 12%).
Douleur abdominale et impériosité intestinale
À la Semaine 12, une plus grande proportion de patients traités par étrasimod que ceux recevant un placebo a présenté une absence de douleur abdominale (32% contre 18%) et une absence d'impériosité intestinale (21% contre 12%).
Questionnaire sur les maladies inflammatoires de l'intestin (IBDQ)
Les patients traités par étrasimod, par rapport au placebo, ont présenté une amélioration plus marquée du score total et des quatre sous-scores de l'IBDQ (symptômes intestinaux, fonction systémique, fonction émotionnelle et fonction sociale) à la Semaine 12 par rapport à l'inclusion.

Pharmacocinétique

Après une administration orale unique d'étrasimod, la Cmax et l'ASC ont augmenté de façon approximativement proportionnelle à la dose dans l'intervalle de doses étudié (0.1 mg à 5 mg). Après l'administration de doses multiples, la Cmax et l'ASC moyennes ont augmenté légèrement plus que proportionnellement à la dose, de 0.7 mg à 2 mg. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes dans les 7 jours suivant l'administration de 2 mg une fois par jour, avec une Cmax moyenne de 113 ng/mL et une ASCtau moyenne de 2'163 h*ng/mL. L'accumulation de l'étrasimod à l'état d'équilibre est environ 2 à 3 fois supérieure à celle d'une dose unique. La pharmacocinétique de l'étrasimod est similaire chez les sujets sains et les patients atteints de RCH.
Absorption
Le temps (Tmax) pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) après l'administration orale de formes pharmaceutiques orales à libération immédiate d'étrasimod est d'environ 4 heures (intervalle: 2 à 8 heures). En raison d'une perméabilité élevée et de l'élimination d'une quantité relativement faible d'étrasimod intact dans les fèces (11.2% de la dose radioactive administrée), l'absorption de l'étrasimod est importante. L'exposition à l'état d'équilibre a été atteinte dans un délai de 7 jours après le début de l'administration d'étrasimod.
Influence de la nourriture
La consommation d'aliments peut entraîner un léger retard d'absorption (augmentation de 2 heures du Tmax médian). La prise de nourriture n'a pas d'influence sur les mesures d'exposition à l'étrasimod (Cmax et ASC). L'étrasimod peut donc être administré sans tenir compte des repas.
Distribution
L'étrasimod se distribue dans les tissus corporels avec un volume de distribution oral moyen (Vz/F) de 66 L. L'étrasimod est fortement lié aux protéines. 97.9% sont liés aux protéines plasmatiques humaines. La distribution a principalement lieu dans la fraction plasmatique du sang total.
Métabolisme
L'étrasimod est largement métabolisé par le CYP2C8 (38%), le CYP2C9 (37%) et le CYP3A4 (22%), avec des contributions mineures des CYP2C19 et CYP2J2. Le seul composant de grande ampleur circulant dans le plasma est l'étrasimod inchangé. L'étrasimod est largement métabolisé par oxydation, déshydrogénation et conjugaison par les UGT et les sulfotransférases.
Élimination
Après administration orale, la clairance orale apparente à l'état d'équilibre (CL/F) était d'environ 1 L/h. La demi-vie moyenne d'élimination plasmatique (t1/2) de l'étrasimod est d'environ 30 heures.
Excrétion
L'étrasimod est principalement éliminé par voie hépatique, avec une récupération de 82% de la dose radioactive totale dans les fèces et de 4.89% dans les urines. L'étrasimod inchangé n'a été détecté que dans les fèces, mais pas dans les urines.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
L'étrasimod est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Les paramètres de l'ASC de l'étrasimod total sont respectivement 13%, 29% et 57% plus élevés chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère que chez les sujets présentant une fonction hépatique normale pour la dose unique de 2 mg étudiée.
Troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale, car la Cmax et l'ASC étaient comparables entre les sujets présentant des troubles sévères de la fonction rénale (c'est-à-dire avec un DFGe ≤29 mL/min) et les sujets présentant une fonction rénale normale. Les effets d'une hémodialyse sur la pharmacocinétique de l'étrasimod n'ont pas été étudiés.
Patients âgés
Les analyses pharmacocinétiques de population ont révélé que l'âge n'avait pas d'effet sur la pharmacocinétique de l'étrasimod chez les patients âgés de plus de 65 ans. Il n'existe pas de différence significative entre la pharmacocinétique des patients âgés et celle des patients plus jeunes. La proportion de patients âgés de 65 ans ou plus inclus dans les analyses était de 3.7% de la population totale.
Enfants et adolescents
Un modèle pharmacocinétique de population visant à prédire les paramètres pharmacocinétiques chez les adultes et les adolescents plus âgés (de 16 à moins de 18 ans) atteints de RCH a montré des différences négligeables.
Aucune donnée n'est disponible sur l'administration d'étrasimod à des patients pédiatriques ou adolescents âgés de moins de 18 ans.
Poids corporel
On ne constate pas de modification cliniquement pertinente de l'exposition systémique après l'administration de 2 mg d'étrasimod chez les patients ayant un poids corporel ≥40 kg. Chez les patients dont le poids corporel est inférieur à 40 kg, une augmentation d'environ 1.5 fois de l'exposition à l'étrasimod est attendue.
Sexe
Le sexe n'a pas d'influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique de l'étrasimod.
Origine ethnique
Aucune différence pharmacocinétique cliniquement pertinente n'a été observée entre les participants japonais, chinois et blancs.

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité et la toxicité en administration répétée n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Des modifications cardiaques (hypertrophie/hyperplasie de la média des artères ventriculaires gauches) ont été observées chez le chien au cours d'études de toxicité à doses répétées de 3 et 9 mois à des expositions ≥24 fois l'exposition à la dose recommandée chez l'être humain (recommended human dose, RHD) sur la base de l'ASC. On ignore la pertinence de ce résultat pour l'être humain.
Génotoxicité
L'étrasimod s'est révélé négatif dans une série de tests in vitro (test d'Ames, test d'aberrations chromosomiques sur des lymphocytes du sang périphérique humain) et de tests in vivo (test du micronoyau chez des rats).
Carcinogénicité
Des études de carcinogénicité sur l'étrasimod administré par voie orale ont été menées chez des souris et des rats. Chez les souris qui ont reçu de l'étrasimod pendant une période allant jusqu'à 104 semaines (0, 2, 6 ou 20 mg/kg/jour), une augmentation des hémangiosarcomes et des hémangiomes s'est produite chez les animaux mâles et femelles recevant 6 et 20 mg/kg/jour. L'exposition systémique à la dose sans effet observé (No Observed Effect Level, NOEL), c'est-à-dire 2 mg/kg/jour, était environ 19 fois supérieure à celle de la RHD chez l'être humain. Chez les rats, l'administration orale de l'étrasimod (0, 2, 6 ou 20 mg/kg/jour) sur une période allant jusqu'à 91 semaines n'a pas entraîné d'augmentation des tumeurs. L'exposition de l'étrasimod dans le plasma (ASC) à la dose la plus élevée testée chez les rats mâles et femelles, était environ 80 à 179 fois plus élevée, respectivement, qu'à la RHD chez l'être humain.
Toxicité sur la reproduction
L'étrasimod n'a pas eu d'effets négatifs sur la fertilité des mâles et des femelles chez les rats. L'exposition à l'étrasimod dans le plasma (ASC) à la dose la plus élevée testée représentait environ 467 fois (mâles, 200 mg/kg/jour) et 21 fois (femelles, 4 mg/kg/jour) l'exposition systémique humaine à la RHD.
L'administration quotidienne d'étrasimod à des rates et des lapines gravides pendant l'organogenèse a entraîné une perte post-implantatoire avec un nombre inférieur correspondant de fœtus viables et des malformations ainsi que des variations externes, viscérales et/ou squelettiques du fœtus, en l'absence de toxicité maternelle. Chez les fœtus de rats, des malformations ont été observées à la dose la plus faible étudiée (1 mg/kg/jour), ce qui signifie qu'il n'y a pas eu de dose sans effets délétères (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL). Chez les lapins, l'exposition plasmatique maternelle (ASC) du NOAEL (2 mg/kg/jour) se situait en dessous de l'exposition chez l'être humain à la RHD de 2 mg/jour.
L'administration orale d'étrasimod (0, 0.4, 2 ou 4 mg/kg/jour) à des rates pendant la gestation et la lactation a entraîné une diminution du poids moyen des petits à tous les niveaux de dose pendant la période avant le sevrage, une baisse de la viabilité des petits aux doses de 2 et 4 mg/kg/jour et une réduction de la fertilité et des performances reproductives (réduction des implantations et augmentation de la perte pré-implantatoire) aux doses les plus élevées testées chez les petits F1. L'exposition plasmatique (ASC) chez les mères à la plus faible dose testée était équivalente (1.1 fois) à celle de l'être humain à la RHD. L'étrasimod a été détecté dans le plasma des petits F1, ce qui indique une exposition par le lait de la mère allaitante.

Remarques particulières

Incompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de l'humidité.
Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

69377 (Swissmedic).

Présentation

Plaquettes de 28 (2 x 14) comprimés pelliculés. [B]

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Mars 2024.
LLD V003