Propriétés/Effets

Code ATC
L04AE05
Mécanisme d'action
L'étrasimod est un modulateur du récepteur de la sphingosine-1-phosphate (S1P) qui se lie aux récepteurs S1P 1, 4 et 5 (S1P1,4,5) avec une forte affinité. L'étrasimod n'exerce pas d'activité pertinente sur la S1P2 ni la S1P3. L'étrasimod bloque partiellement et de façon réversible la capacité des lymphocytes à sortir des ganglions lymphatiques, ce qui réduit le nombre de lymphocytes dans le sang périphérique et le nombre de lymphocytes activés dans les tissus.
Le mécanisme par lequel l'étrasimod déploie son effet thérapeutique dans la RCH est inconnu, mais pourrait impliquer la réduction de la migration des lymphocytes dans les sites d'inflammation. La réduction des lymphocytes dans la circulation périphérique induite par l'étrasimod a des effets variés sur les sous-populations leucocytaires: les diminutions sont plus marquées dans les cellules impliquées dans la réponse immunitaire adaptative. L'étrasimod a un impact minime sur les cellules impliquées dans la réponse immunitaire innée, qui contribuent à l'immunosurveillance.
Pharmacodynamique
Fréquence et rythme cardiaques
L'étrasimod peut entraîner une diminution transitoire de la fréquence cardiaque et un retard transitoire de la conduction AV à l'instauration du traitement (voir «Mises en garde et précautions»). Au Jour 1, chez les patients atteints de RCH des études ELEVATE UC 52 et ELEVATE UC 12, la diminution moyenne la plus marquée de la fréquence cardiaque a été observée aux Heures 2 ou 3 après l'administration de la dose.
Effets sur l'intervalle QT
Dans une étude complète sur l'intervalle QT, les effets de l'administration quotidienne de 2 mg (dose recommandée) à 4 mg d'étrasimod (le double de la dose recommandée) ont été évalués chez des volontaires sains. La Cmax moyenne de l'étrasimod après l'administration de 4 mg était environ 1.4 fois à 1.6 fois supérieure à la Cmax moyenne de l'étrasimod après la prise de 2 mg. Dans ces conditions, l'étrasimod n'a entraîné aucun allongement cliniquement pertinent de l'intervalle QTc.
Réduction du nombre de lymphocytes dans le sang
Au cours des études cliniques contrôlées, la numération moyenne des lymphocytes a diminué d'environ 50% par rapport à l'inclusion après 2 semaines (numération moyenne approximative des lymphocytes dans le sang: 0.9 x 109/L), conformément au mécanisme d'action. La baisse du nombre de lymphocytes s'est ensuite maintenue pendant le traitement par étrasimod en une prise par jour.
Les sous-ensembles de lymphocytes B [CD19+] et T [CD3+], T auxiliaires [CD3+CD4+] et T cytotoxiques [CD3+CD8+] du sang périphérique ont tous été réduits, alors que les cellules tueuses naturelles et les monocytes ne l'ont pas été. Les lymphocytes T auxiliaires ont été plus sensibles aux effets de l'étrasimod que les lymphocytes T cytotoxiques.
La numération absolue des lymphocytes dans le sang périphérique est revenue à la normale chez 90% des patients dans un délai de 1 à 2 semaines après l'arrêt du traitement, selon un modèle pharmacocinétique/pharmacodynamique de population.
Réduction du nombre de lymphocytes dans les tissus
Au cours des études ELEVATE UC 52 et ELEVATE UC 12, l'étrasimod a réduit les lymphocytes activés dans les biopsies du côlon des patients RCH.
Protéines inflammatoires périphériques
L'étrasimod a réduit les protéines inflammatoires dans la périphérie, y compris les protéines en lien avec la RCH.
Fonction pulmonaire
Une réduction du VEMS et de la CVF a été observée chez des patients traités par l'étrasimod. Au cours des études ELEVATE UC 52 et ELEVATE UC 12, la modification absolue du VEMS moyen chez les patients traités par l'étrasimod jusqu'à la Semaine 12 était de -49 mL, contre -19 mL sous placebo. Jusqu'à la Semaine 52, aucune autre dégradation n'a été constatée en comparaison du placebo. Jusqu'à la Semaine 12, la modification absolue du VEMS moyen chez les patients traités par l'étrasimod était de -12 mL, contre -5 mL sous placebo. À la Semaine 52, elle était de -39 mL, contre 8 mL sous placebo. La modification absolue du VEMS moyen/de la CVF moyenne chez les patients traités par l'étrasimod était de 0.026, contre 0.024 sous placebo. Jusqu'à la Semaine 52, aucune autre dégradation n'a été constatée en comparaison du placebo.
Efficacité clinique
L'efficacité de l'étrasimod a été évaluée au cours de 2 études cliniques randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo (ELEVATE UC 52 et ELEVATE UC 12) chez des patients âgés de 16 à 80 ans atteints de rectocolite hémorragique modérément à sévèrement active.
Les deux études incluaient des patients présentant une réponse insuffisante, une perte de réponse ou une intolérance à une ou plusieurs des options thérapeutiques suivantes: aminosalicylés oraux, corticostéroïdes, thiopurines, inhibiteurs des Janus kinases (JAK) ou agents biologiques (par ex., anti-TNF, anti-intégrines, anti-IL12/23). Les patients ayant été traités précédemment par ≥3 agents biologiques ou ≥2 agents biologiques et un inhibiteur de JAK autorisés dans le traitement de la RCH ont été exclus de la participation aux deux études pivots.
Les patients participants présentaient une RCH confirmée par endoscopie et histopathologie, l'étendue de la maladie étant ≥10 cm à partir de la marge anale. Les patients atteints de rectite isolée ont également été inclus dans l'étude à condition qu'ils remplissent tous les autres critères d'inclusion.
Le degré de gravité de la maladie a été évalué à l'aide du score Mayo modifié (mMS), un score Mayo formé de 3 composants (0 à 9) avec les sous-scores suivants (0 à 3 par sous-score): fréquence des selles (FS), saignement rectal (SR) et résultats endoscopiques évalués de manière centralisée (RE). Un RE de 2 était défini comme un érythème marqué, l'absence de relief vasculaire, une friabilité muqueuse et/ou des érosions. Un score de 3 était défini comme des saignements spontanés et des ulcérations. Les patients recrutés avaient un mMS de 4 à 9 avec un RE ≥2 et un sous-score SR ≥1.
Les patients participant à ces études pouvaient avoir reçu d'autres traitements de la RCH concomitants, y compris des doses quotidiennes stables d'aminosalicylés oraux et/ou de corticostéroïdes oraux (≤20 mg de prednisone, ≤9 mg de budésonide ou un stéroïde équivalent). Un traitement concomitant par immunomodulateurs, agents biologiques, 5-ASA rectal ou corticostéroïdes rectaux n'était pas autorisé.
ELEVATE UC 52
ELEVATE UC 52 était une étude de «traitement continu» (treat-through study) comprenant au total 433 patients randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir 2 mg d'étrasimod ou un placebo, administrés par voie orale une fois par jour. Les patients sont restés sous le traitement qui leur avait été attribué pendant toute la durée de l'étude.
À l'inclusion, les patients participants avaient un mMS médian de 7. 5.5% des patients avaient un mMS de 4, 66.5% un mMS de 5 à 7 (pathologie modérément active) et 28% avaient un mMS >7 (pathologie sévèrement active). 8% des patients recrutés présentaient une rectite isolée. Au total, 30% des patients avaient déjà été traités par des agents biologiques/inhibiteurs de JAK auparavant. Au total, 14% des patients avaient déjà reçu plus d'1 agent biologique/inhibiteur de JAK et 11% des patients avaient déjà reçu des anti-intégrines auparavant. À l'inclusion, 77% des patients recevaient des aminosalicylés et 31% des patients recevaient des corticostéroïdes.
Le critère d'évaluation principal combiné était composé de la proportion de patients ayant obtenu une rémission clinique à la Semaine 12 et à la Semaine 52. La rémission clinique était définie par un sous-score FS de 0 (ou 1 avec une amélioration ≥1 point par rapport à l'inclusion), un sous-score SR de 0 et un RE ≤1 (à l'exclusion de la friabilité muqueuse). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la proportion de patients ayant obtenu une amélioration endoscopique, une rémission symptomatique, une cicatrisation muqueuse, une réponse clinique, une rémission clinique sans corticostéroïdes et une rémission clinique prolongée. L'analyse principale a été réalisée à la Semaine 12 et à la Semaine 52 chez les patients atteints d'une maladie modérément à sévèrement active, définie par un mMS de 5 à 9 (voir Tableau 2).
Une proportion significativement plus importante de patients traités par étrasimod a obtenu une rémission clinique, une amélioration endoscopique, une rémission symptomatique et une cicatrisation muqueuse à la Semaine 12 et à la Semaine 52, ainsi qu'une rémission clinique sans corticostéroïdes et une rémission clinique prolongée à la Semaine 52, par rapport au placebo (voir Tableau 2).
Tableau 2: Proportion de patients ayant atteint les critères d'efficacité à la Semaine 12 et à la Semaine 52 au cours de l'étude ELEVATE UC 52

IC = Intervalle de confiance.
a Différence de traitement (ajustée en fonction des facteurs de stratification de l'exposition antérieure à des agents biologiques/inhibiteurs de JAK, de l'utilisation de corticostéroïdes à l'inclusion et du groupe mMS à l'inclusion).
b La rémission clinique a été définie par un sous-score FS de 0 (ou 1 avec une diminution ≥1 point par rapport à l'inclusion), un sous-score SR de 0 et un RE ≤1 (à l'exclusion de la friabilité muqueuse).
c L'amélioration endoscopique a été définie comme un RE ≤1 (à l'exclusion de la friabilité muqueuse).
d La rémission symptomatique a été définie par un sous-score FS de 0 (ou 1 avec une diminution ≥1 point par rapport à l'inclusion) et un sous-score SR de 0.
e La cicatrisation muqueuse a été définie par un RE ≤1 (à l'exclusion de la friabilité muqueuse) avec une rémission histologique (score de l'indice de Geboes <2.0, indiquant l'absence de neutrophiles dans les cryptes épithéliales ou la lamina propria, l'absence d'augmentation des éosinophiles et l'absence de destruction des cryptes, d'érosions, d'ulcérations ou de granulation tissulaire).
f La réponse clinique a été définie comme une diminution ≥2 points et ≥30% par rapport à l'inclusion du mMS, et une diminution ≥1 point par rapport à l'inclusion du sous-score SR ou un sous-score SR absolu ≤1.
g Une rémission clinique sans corticostéroïdes a été définie comme une rémission clinique à la Semaine 52 sans avoir reçu de corticostéroïdes pendant au moins 12 semaines avant la Semaine 52.
h Une rémission clinique prolongée a été définie comme une rémission clinique à la Semaine 12 et à la Semaine 52.
i p <0.001.
Analyse complémentaire du mMS 4 à 9
Les résultats d'efficacité chez les patients présentant un mMS de 4 à 9 (y compris un RE ≥2 et un sous-score SR ≥1) étaient cohérents avec ceux de l'analyse principale.
Rectite isolée
Une plus grande proportion de patients présentant une rectite isolée à l'inclusion et traités par étrasimod par rapport au placebo a obtenu une rémission clinique à la Semaine 12 (46% contre 29%) et à la Semaine 52 (42% contre 14%).
Rémission clinique sans corticostéroïdes chez les patients traités par corticostéroïdes à l'inclusion
À la Semaine 52, parmi les patients qui avaient reçu des corticostéroïdes à l'inclusion, une plus grande proportion de patients traités par l'étrasimod a obtenu une rémission clinique sans corticostéroïdes (définie comme la rémission clinique à la Semaine 52 sans avoir reçu de corticostéroïdes pendant au moins 12 semaines précédant la Semaine 52) que sous placebo (n = 27 sur 87, 31% vs n = 3 sur 40, 8%).
Rémission symptomatique jusqu'à la Semaine 2
À la Semaine 2 (première visite de l'étude), une plus grande proportion de patients traités par étrasimod que ceux recevant un placebo a obtenu une rémission symptomatique (16% contre 11%).
Rémission symptomatique complète
Une rémission symptomatique complète était définie comme un sous-score FS de 0 et un sous-score SR de 0. À la Semaine 4, une plus grande proportion de patients traités par étrasimod que ceux recevant le placebo a obtenu une rémission symptomatique complète (11% contre 4%).
Sous-scores de fréquence des selles et de saignement rectal
Des baisses des sous-scores FS et SR ont été observées à la Semaine 2 chez les patients traités par étrasimod en comparaison du placebo.
Absence de saignements rectaux
Une plus grande proportion de patients a atteint un sous-score SR de 0 (44% contre 27%) dès la Semaine 4 sous étrasimod en comparaison du placebo.
Évaluations endoscopiques et histologiques
La normalisation de l'aspect endoscopique de la muqueuse (rémission endoscopique) a été définie comme un RE de 0. Une plus grande proportion de patients traités par étrasimod que ceux recevant le placebo a obtenu une rémission endoscopique à la Semaine 12 (15% contre 4%), à la Semaine 52 (26% contre 6%), et à la fois à la Semaine 12 et à la Semaine 52 (11% contre 2%).
La rémission endoscopique et le score histologique de Geboes <2.0 (indiquant l'absence de neutrophiles dans les cryptes épithéliales ou la lamina propria et l'absence d'augmentation des éosinophiles, l'absence de destruction des cryptes et l'absence d'érosions, d'ulcérations ou de tissu de granulation) ont été obtenus par une plus grande proportion de patients traités par étrasimod par rapport au placebo à la Semaine 12 (11% contre 2%) et à la Semaine 52 (18% contre 5%).
Une plus grande proportion de patients traités par étrasimod que ceux recevant un placebo a obtenu une amélioration histologico-endoscopique de la muqueuse, définie comme un RE ≤1 et un Geboes ≤3.1 (indiquant une infiltration de neutrophiles <5% dans les cryptes, l'absence de destruction des cryptes et l'absence d'érosions, d'ulcérations ou de tissu de granulation) à la Semaine 12 (31% contre 10%) et à la Semaine 52 (40% contre 11%).
Douleur abdominale et impériosité intestinale
À la Semaine 12, une plus grande proportion de patients traités par étrasimod que ceux recevant un placebo a présenté une absence de douleur abdominale (27% contre 13%) et une absence d'impériosité intestinale (19% contre 7%). À la Semaine 52, une plus grande proportion de patients traités par étrasimod que ceux recevant un placebo a présenté une absence de douleur abdominale (22% contre 7%) et une absence d'impériosité intestinale (19% contre 8%).
Questionnaire sur les maladies inflammatoires de l'intestin (IBDQ)
Les patients traités par étrasimod, par rapport au placebo, ont présenté une amélioration plus marquée du score total et des quatre sous-scores de l'IBDQ (symptômes intestinaux, fonction systémique, fonction émotionnelle et fonction sociale) à la Semaine 12 et à la Semaine 52 par rapport à l'inclusion.
ELEVATE UC 12
Au cours de l'étude ELEVATE UC 12, un total de 354 patients ont été randomisés pour recevoir 2 mg d'étrasimod ou un placebo selon un rapport de 2:1, administrés par voie orale une fois par jour.
À l'inclusion, les patients participants avaient un mMS médian de 7. 5.6% des patients avaient un mMS de 4, 67% un mMS de 5 à 7 (pathologie modérément active) et 27.4% avaient un mMS >7 (pathologie sévèrement active). 8% des patients recrutés présentaient une rectite isolée. Au total, 33% des patients avaient déjà été traités par des agents biologiques/inhibiteurs de JAK auparavant. Au total, 18% des patients avaient déjà reçu plus d'1 agent biologique/inhibiteur de JAK et 12% des patients avaient déjà reçu des anti-intégrines auparavant. À l'inclusion, 83% des patients recevaient des aminosalicylés et 28% des patients recevaient des corticostéroïdes.
Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients ayant obtenu une rémission clinique à la Semaine 12. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la proportion de patients ayant obtenu une amélioration endoscopique, une rémission symptomatique, une cicatrisation muqueuse et une réponse clinique à la Semaine 12. L'analyse principale a été réalisée à la Semaine 12 chez les patients atteints d'une maladie modérément à sévèrement active, définie par un mMS de 5 à 9 (voir Tableau 3).
Une proportion significativement plus importante de patients traités par étrasimod a obtenu une rémission clinique, une amélioration endoscopique, une rémission symptomatique et une cicatrisation muqueuse à la Semaine 12, par rapport au placebo (voir Tableau 3).
Tableau 3: Proportion de patients ayant atteint les critères d'efficacité à la Semaine 12 au cours de l'étude ELEVATE UC 12

IC = Intervalle de confiance.
a Différence de traitement (ajustée en fonction des facteurs de stratification de l'exposition antérieure à des agents biologiques/inhibiteurs de JAK, de l'utilisation de corticostéroïdes à l'inclusion et du groupe mMS à l'inclusion).
b La rémission clinique a été définie par un sous-score FS de 0 (ou 1 avec une amélioration ≥1 point par rapport à l'inclusion), un sous-score SR de 0 et un RE ≤1 (à l'exclusion de la friabilité muqueuse).
c L'amélioration endoscopique a été définie comme un RE ≤1 (à l'exclusion de la friabilité muqueuse).
d La rémission symptomatique a été définie par un sous-score FS de 0 (ou 1 avec une amélioration ≥1 point par rapport à l'inclusion) et un sous-score SR de 0.
e La cicatrisation muqueuse a été définie par un RE ≤1 (à l'exclusion de la friabilité muqueuse) avec une rémission histologique (score de l'indice de Geboes <2.0, indiquant l'absence de neutrophiles dans les cryptes épithéliales ou la lamina propria, l'absence d'augmentation des éosinophiles et l'absence de destruction des cryptes, d'érosions, d'ulcérations ou de granulation tissulaire).
f La réponse clinique a été définie comme une diminution ≥2 points et ≥30% par rapport à l'inclusion du mMS, et une diminution ≥1 point par rapport à l'inclusion du sous-score SR ou un sous-score SR absolu ≤1.
g p <0.05.
h p <0.001.
Analyse complémentaire du mMS 4 à 9
Les résultats d'efficacité chez les patients présentant un mMS de 4 à 9 (y compris un RE ≥2 et un sous-score SR ≥1) étaient cohérents avec ceux de l'analyse principale.
Rectite isolée
Une plus grande proportion de patients présentant une rectite isolée à l'inclusion et traités par étrasimod par rapport au placebo a obtenu une rémission clinique à la Semaine 12 (39% contre 8%).
Rémission symptomatique jusqu'à la Semaine 4
À la Semaine 4, une plus grande proportion de patients traités par étrasimod que ceux recevant un placebo a obtenu une rémission symptomatique (28% contre 16%).
Rémission symptomatique complète
Une rémission symptomatique complète était définie comme un sous-score FS de 0 et un sous-score SR de 0. À la Semaine 4, une plus grande proportion de patients traités par étrasimod que ceux recevant un placebo a obtenu une rémission symptomatique complète (12% contre 4%).
Sous-scores de fréquence des selles et de saignement rectal
Des baisses des sous-scores FS et SR ont été observées à la Semaine 2 chez les patients traités par étrasimod en comparaison du placebo.
Absence de saignements rectaux
Une plus grande proportion de patients a atteint un sous-score SR de 0 (47% contre 25%) dès la Semaine 4 sous étrasimod en comparaison du placebo.
Évaluations endoscopiques et histologiques
La normalisation de l'aspect endoscopique de la muqueuse (rémission endoscopique) a été définie comme un RE de 0. À la Semaine 12, une plus grande proportion de patients traités par étrasimod que ceux recevant le placebo a présenté une rémission endoscopique (17% contre 8%).
La rémission endoscopique et le score histologique de Geboes <2.0 (indiquant l'absence de neutrophiles dans les cryptes épithéliales ou la lamina propria et l'absence d'augmentation des éosinophiles, l'absence de destruction des cryptes et l'absence d'érosions, d'ulcérations ou de tissu de granulation) ont été obtenus par une plus grande proportion de patients traités par étrasimod par rapport au placebo à la Semaine 12 (10% contre 5%).
Une plus grande proportion de patients traités par étrasimod que ceux recevant un placebo a obtenu une amélioration histologico-endoscopique de la muqueuse, définie comme un RE ≤1 et un Geboes ≤3.1 (indiquant une infiltration de neutrophiles <5% dans les cryptes, l'absence de destruction des cryptes et l'absence d'érosions, d'ulcérations ou de tissu de granulation) à la Semaine 12 (29% contre 12%).
Douleur abdominale et impériosité intestinale
À la Semaine 12, une plus grande proportion de patients traités par étrasimod que ceux recevant un placebo a présenté une absence de douleur abdominale (32% contre 18%) et une absence d'impériosité intestinale (21% contre 12%).
Questionnaire sur les maladies inflammatoires de l'intestin (IBDQ)
Les patients traités par étrasimod, par rapport au placebo, ont présenté une amélioration plus marquée du score total et des quatre sous-scores de l'IBDQ (symptômes intestinaux, fonction systémique, fonction émotionnelle et fonction sociale) à la Semaine 12 par rapport à l'inclusion.