Pharmacocinétique

Après une administration orale unique d'étrasimod, la Cmax et l'ASC ont augmenté de façon approximativement proportionnelle à la dose dans l'intervalle de doses étudié (0.1 mg à 5 mg). Après l'administration de doses multiples, la Cmax et l'ASC moyennes ont augmenté légèrement plus que proportionnellement à la dose, de 0.7 mg à 2 mg. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes dans les 7 jours suivant l'administration de 2 mg une fois par jour, avec une Cmax moyenne de 113 ng/mL et une ASCtau moyenne de 2'163 h*ng/mL. L'accumulation de l'étrasimod à l'état d'équilibre est environ 2 à 3 fois supérieure à celle d'une dose unique. La pharmacocinétique de l'étrasimod est similaire chez les sujets sains et les patients atteints de RCH.
Absorption
Le temps (Tmax) pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) après l'administration orale de formes pharmaceutiques orales à libération immédiate d'étrasimod est d'environ 4 heures (intervalle: 2 à 8 heures). En raison d'une perméabilité élevée et de l'élimination d'une quantité relativement faible d'étrasimod intact dans les fèces (11.2% de la dose radioactive administrée), l'absorption de l'étrasimod est importante. L'exposition à l'état d'équilibre a été atteinte dans un délai de 7 jours après le début de l'administration d'étrasimod.
Influence de la nourriture
La consommation d'aliments peut entraîner un léger retard d'absorption (augmentation de 2 heures du Tmax médian). La prise de nourriture n'a pas d'influence sur les mesures d'exposition à l'étrasimod (Cmax et ASC). L'étrasimod peut donc être administré sans tenir compte des repas.
Distribution
L'étrasimod se distribue dans les tissus corporels avec un volume de distribution oral moyen (Vz/F) de 66 L. L'étrasimod est fortement lié aux protéines. 97.9% sont liés aux protéines plasmatiques humaines. La distribution a principalement lieu dans la fraction plasmatique du sang total.
Métabolisme
L'étrasimod est largement métabolisé par le CYP2C8 (38%), le CYP2C9 (37%) et le CYP3A4 (22%), avec des contributions mineures des CYP2C19 et CYP2J2. Le seul composant de grande ampleur circulant dans le plasma est l'étrasimod inchangé. L'étrasimod est largement métabolisé par oxydation, déshydrogénation et conjugaison par les UGT et les sulfotransférases.
Élimination
Après administration orale, la clairance orale apparente à l'état d'équilibre (CL/F) était d'environ 1 L/h. La demi-vie moyenne d'élimination plasmatique (t1/2) de l'étrasimod est d'environ 30 heures.
Excrétion
L'étrasimod est principalement éliminé par voie hépatique, avec une récupération de 82% de la dose radioactive totale dans les fèces et de 4.89% dans les urines. L'étrasimod inchangé n'a été détecté que dans les fèces, mais pas dans les urines.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
L'étrasimod est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Les paramètres de l'ASC de l'étrasimod total sont respectivement 13%, 29% et 57% plus élevés chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère que chez les sujets présentant une fonction hépatique normale pour la dose unique de 2 mg étudiée.
Troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale, car la Cmax et l'ASC étaient comparables entre les sujets présentant des troubles sévères de la fonction rénale (c'est-à-dire avec un DFGe ≤29 mL/min) et les sujets présentant une fonction rénale normale. Les effets d'une hémodialyse sur la pharmacocinétique de l'étrasimod n'ont pas été étudiés.
Patients âgés
Les analyses pharmacocinétiques de population ont révélé que l'âge n'avait pas d'effet sur la pharmacocinétique de l'étrasimod chez les patients âgés de plus de 65 ans. Il n'existe pas de différence significative entre la pharmacocinétique des patients âgés et celle des patients plus jeunes. La proportion de patients âgés de 65 ans ou plus inclus dans les analyses était de 3.7% de la population totale.
Enfants et adolescents
Un modèle pharmacocinétique de population visant à prédire les paramètres pharmacocinétiques chez les adultes et les adolescents plus âgés (de 16 à moins de 18 ans) atteints de RCH a montré des différences négligeables.
Aucune donnée n'est disponible sur l'administration d'étrasimod à des patients pédiatriques ou adolescents âgés de moins de 18 ans.
Poids corporel
On ne constate pas de modification cliniquement pertinente de l'exposition systémique après l'administration de 2 mg d'étrasimod chez les patients ayant un poids corporel ≥40 kg. Chez les patients dont le poids corporel est inférieur à 40 kg, une augmentation d'environ 1.5 fois de l'exposition à l'étrasimod est attendue.
Sexe
Le sexe n'a pas d'influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique de l'étrasimod.
Origine ethnique
Aucune différence pharmacocinétique cliniquement pertinente n'a été observée entre les participants japonais, chinois et blancs.