Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité et la toxicité en administration répétée n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Des modifications cardiaques (hypertrophie/hyperplasie de la média des artères ventriculaires gauches) ont été observées chez le chien au cours d'études de toxicité à doses répétées de 3 et 9 mois à des expositions ≥24 fois l'exposition à la dose recommandée chez l'être humain (recommended human dose, RHD) sur la base de l'ASC. On ignore la pertinence de ce résultat pour l'être humain.
Génotoxicité
L'étrasimod s'est révélé négatif dans une série de tests in vitro (test d'Ames, test d'aberrations chromosomiques sur des lymphocytes du sang périphérique humain) et de tests in vivo (test du micronoyau chez des rats).
Carcinogénicité
Des études de carcinogénicité sur l'étrasimod administré par voie orale ont été menées chez des souris et des rats. Chez les souris qui ont reçu de l'étrasimod pendant une période allant jusqu'à 104 semaines (0, 2, 6 ou 20 mg/kg/jour), une augmentation des hémangiosarcomes et des hémangiomes s'est produite chez les animaux mâles et femelles recevant 6 et 20 mg/kg/jour. L'exposition systémique à la dose sans effet observé (No Observed Effect Level, NOEL), c'est-à-dire 2 mg/kg/jour, était environ 19 fois supérieure à celle de la RHD chez l'être humain. Chez les rats, l'administration orale de l'étrasimod (0, 2, 6 ou 20 mg/kg/jour) sur une période allant jusqu'à 91 semaines n'a pas entraîné d'augmentation des tumeurs. L'exposition de l'étrasimod dans le plasma (ASC) à la dose la plus élevée testée chez les rats mâles et femelles, était environ 80 à 179 fois plus élevée, respectivement, qu'à la RHD chez l'être humain.
Toxicité sur la reproduction
L'étrasimod n'a pas eu d'effets négatifs sur la fertilité des mâles et des femelles chez les rats. L'exposition à l'étrasimod dans le plasma (ASC) à la dose la plus élevée testée représentait environ 467 fois (mâles, 200 mg/kg/jour) et 21 fois (femelles, 4 mg/kg/jour) l'exposition systémique humaine à la RHD.
L'administration quotidienne d'étrasimod à des rates et des lapines gravides pendant l'organogenèse a entraîné une perte post-implantatoire avec un nombre inférieur correspondant de fœtus viables et des malformations ainsi que des variations externes, viscérales et/ou squelettiques du fœtus, en l'absence de toxicité maternelle. Chez les fœtus de rats, des malformations ont été observées à la dose la plus faible étudiée (1 mg/kg/jour), ce qui signifie qu'il n'y a pas eu de dose sans effets délétères (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL). Chez les lapins, l'exposition plasmatique maternelle (ASC) du NOAEL (2 mg/kg/jour) se situait en dessous de l'exposition chez l'être humain à la RHD de 2 mg/jour.
L'administration orale d'étrasimod (0, 0.4, 2 ou 4 mg/kg/jour) à des rates pendant la gestation et la lactation a entraîné une diminution du poids moyen des petits à tous les niveaux de dose pendant la période avant le sevrage, une baisse de la viabilité des petits aux doses de 2 et 4 mg/kg/jour et une réduction de la fertilité et des performances reproductives (réduction des implantations et augmentation de la perte pré-implantatoire) aux doses les plus élevées testées chez les petits F1. L'exposition plasmatique (ASC) chez les mères à la plus faible dose testée était équivalente (1.1 fois) à celle de l'être humain à la RHD. L'étrasimod a été détecté dans le plasma des petits F1, ce qui indique une exposition par le lait de la mère allaitante.