Propriétés/Effets

Code ATC
A10AE07
Mécanisme d'action
Le principal effet de l'insuline, et donc aussi de l'insuline icodec, est la régulation du métabolisme du glucose. L'insuline et ses analogues réduisent la concentration de glucose dans le sang en activant des récepteurs spécifiques de l'insuline, ce qui stimule l'absorption périphérique de glucose, en particulier dans les cellules du muscle squelettique et les cellules adipeuses, et inhibe la production de glucose dans le foie. En outre, l'insuline inhibe la lipolyse et la protéolyse et augmente la synthèse des protéines. Lorsque l'insuline icodec se lie au récepteur de l'insuline humaine, elle a les mêmes effets pharmacologiques que l'insuline humaine.
L'insuline icodec se lie fortement, mais réversiblement, à l'albumine. Cela entraîne la formation d'un dépôt d'insuline icodec essentiellement inactive dans la circulation sanguine et dans l'espace interstitiel. Ainsi, l'insuline icodec est libérée lentement et en continu et se lie spécifiquement aux récepteurs de l'insuline, ce qui entraîne un effet hypoglycémiant. De plus, la clairance de l'insuline icodec est très lente en raison d'une liaison réduite aux récepteurs de l'insuline et d'une dégradation enzymatique réduite.
Pharmacodynamique
L'effet hypoglycémiant de l'insuline icodec est maintenu sur toute la période posologique d'une semaine à des doses cliniquement significatives. L'effet hypoglycémiant maximal de l'insuline icodec survient pendant les 2 à 4 jours suivant l'injection et un profil pharmacodynamique plus plat est observé pour le diabète sucré de type 2 par rapport au diabète sucré de type 1. (Figure 1).
Figure 1: Profil du taux de perfusion de glucose de l'insuline icodec sur une semaine complète à l'état d'équilibre en cas de diabète sucré de type 2 (A) et de type 1 (B).
A)

B)

Remarques: La ligne représente la moyenne des différents profils de perfusion de glucose (GIR) prédits par le modèle. Les points et les barres d'erreur sont les moyennes et les intervalles de confiance à 95% des profils de GIR lissés individuels. A: Profil GIR du diabète sucré de type 2; B: Profil GIR du diabète sucré de type 1.
Sur la base de données avec injection d'insuline icodec à 20h00 (par rapport au jour 0).
L'état d'équilibre clinique a été atteint après 2 à 4 semaines lorsque l'administration d'insuline icodec a été commencée sans dose supplémentaire unique et après 2 à 3 semaines lorsqu'une dose unique de 50% a été administrée en plus de la première dose.
Efficacité clinique
La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'insuline icodec ont été évaluées dans six études cliniques multinationales de phase III, randomisées, contrôlées activement, en ouvert ou en aveugle, à groupes parallèles, d'une durée de 26 ou 52 semaines (ONWARDS 1 à 6). Dans les études, 2170 patients ont reçu de l'insuline icodec (1880 avec un diabète sucré de type 2 et 290 avec un diabète sucré de type 1). Dans toutes les études, une approche Treat-to-Target a été adoptée, à l'exception de l'étude ONWARDS5, qui a été conçue pour simuler un environnement de pratique clinique dans lequel l'insuline icodec a été utilisée avec une application d'aide au dosage.
L'effet de l'insuline icodec a été évalué chez des patients naïfs d'insuline (insulinothérapie de première intention dans le diabète sucré de type 2, tableaux 3 et 4), chez des patients précédemment traités uniquement par insuline basale (intensification de l'insuline dans le diabète sucré de type 2, tableau 5), chez des patients précédemment soumis à un schéma basal-bolus (intensification de l'insuline dans le diabète sucré de type 2, tableau 6) et chez des patients atteints de diabète sucré de type 1 (tableau 7).
En ce qui concerne la réduction du taux d'HbA1c entre le début de l'étude et la fin de l'étude, une non-infériorité par rapport aux insulines basales quotidiennes a pu être confirmée dans les 6 études. La supériorité de l'insuline icodec par rapport aux insulines basales quotidiennes en ce qui concerne la réduction du taux d'HbA1c a été démontrée dans quatre études sur le diabète sucré de type 2. L'amélioration du taux d'HbA1c n'a pas été influencée par le sexe, l'âge, la durée du diabète (< 10 ans et ≥10 ans), le taux d'HbA1c au début de l'étude (< 8% ou ≥8%) ou l'indice de masse corporelle (IMC) au début de l'étude.
Patients atteints de diabète sucré de type 2
Dans les trois études incluant des patients atteints de diabète sucré de type 2 naïfs d'insuline (ONWARDS 1, 3 et 5), l'insuline icodec a montré un contrôle glycémique supérieur par rapport aux insulines basales quotidiennes (HbA1c) (Tableau 3 et 4). Chez les patients atteints de diabète sucré de type 2, qui étaient précédemment traités par insuline basale (ONWARDS 2), l'insuline icodec a également montré un contrôle glycémique (HbA1c) supérieur par rapport à l'insuline dégludec (tableau 5).
Les résultats de toutes les études cliniques menées chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 ont montré que le taux d'hypoglycémies confirmées chez les patients traités par insuline icodec n'était pas significativement différent de celui des patients traités par insuline dégludec ou insuline glargine (tableaux 3, 4, 5, 6).
Proportion de patients ayant atteint un taux d'HbA1c < 7% sans hypoglycémie sévère ou cliniquement significative
Dans les 4 études portant sur des patients naïfs d'insuline et des patients préalablement traités par insuline basale seule, 36.7% à 52.6% des patients traités par insuline icodec ont atteint un taux d'HbA1c < 7% au cours des 12 premières semaines de la période de traitement prévue, sans hypoglycémie sévère (grade 3) ou cliniquement significative (grade 2). La proportion était de 26.8% à 42.6% chez les patients traités par insuline dégludec ou insuline glargine (tableaux 3, 4, 5).
Tableau 3: Résultats des études cliniques en double aveugle (26 semaines) et en ouvert (52 semaines) chez des adultes atteints de diabète sucré de type 2 (naïf d'insuline) – ONWARDS 3 et ONWARDS 1

* Moyenne des moindres carrés (MMC)
a Probabilité plus élevée d'atteindre l'objectif d'HbA1c sans hypoglycémie de grade 3 ou 2 au cours des 12 premières semaines chez les patients traités par insuline icodec
Tableau 4: Résultats de l'étude clinique en ouvert menée auprès d'adultes atteints de diabète sucré de type 2 naïfs d'insuline – ONWARDS 5

* Moyenne des moindres carrés (MMC)
** Les insulines basales quotidiennes étaient l'insuline degludec et l'insuline glargine (100 unités/ml et 300 unités/ml).
a Probabilité plus élevée d'atteindre l'objectif d'HbA1c sans hypoglycémie de grade 2 ou 3 au cours des 12 premières semaines chez les patients traités par insuline icodec
Tableau 5: Résultats de l'étude clinique en ouvert menée auprès d'adultes atteints de diabète sucré de type 2 (patients préalablement traités uniquement par insuline basale) – ONWARDS 2

* Moyenne des moindres carrés (MMC)
a Probabilité plus élevée d'atteindre l'objectif d'HbA1c sans hypoglycémie de grade 2 ou 3 au cours des 12 premières semaines chez les patients traités par insuline icodec
Tableau 6: Résultats de l'étude clinique en ouvert menée auprès d'adultes atteints de diabète sucré de type 2 (patients préalablement traités par schéma basal-bolus) – ONWARDS 4

* Moyenne des moindres carrés (MMC)
Patients atteints de diabète sucré de type 1
Dans une étude en ouvert de 26 semaines avec une extension de 26 semaines (ONWARDS 6), 582 patients atteints de diabète sucré de type 1 et traités par basal-bolus ont été randomisés par insuline icodec et insuline dégludec (100 unités/ml). Au début (référence), les patients avaient une durée moyenne de diabète de 19.5 ans, un taux d'HbA1c moyen de 60 mmol/l (7.6%), une glycémie plasmatique moyenne à jeun de 9.8 mmol/l et un IMC moyen de 26.5 kg/m2. L'étude a été stratifiée avant le début de l'étude en fonction du traitement par insuline basale (soit deux fois par jour/insuline glargine 300 unités/ml, soit une fois par jour) et HbA1c (soit < 8% ou ≥8%) lors de la présélection (tableau 7).
Dans cette population de patients, le taux d'hypoglycémie était significativement plus élevé chez les patients sous insuline icodec que chez ceux sous insuline dégludec (tableau 7).
La probabilité d'atteindre un taux d'HbA1c<7% n'était pas significativement différente entre les bras de traitement. Le traitement par insuline icodec a montré une réduction non inférieure du taux d'HbA1c par rapport à l'insuline dégludec chez les patients atteints de diabète sucré de type 1.
Tableau 7: Résultats de l'étude clinique en ouvert menée auprès d'adultes atteints de diabète sucré de type 1 – ONWARDS 6

* Moyenne des moindres carrés (MMC)
** Des données CGM en ouvert ont été recueillies dans une étude portant sur des patients atteints de diabète sucré de type 1.
a Probabilité plus élevée d'atteindre l'objectif d'HbA1c sans hypoglycémie de grade 3 ou 2 au cours des 12 premières semaines chez les patients traités par insuline dégludec
b Aucune correction pour les tests multiples (Multiplicty)
c −2.00% correspond à environ 29 minutes par jour de moins dans la plage cible.
Surveillance du glucose en continu (CGM – Continuous Glucose Monitoring))
Dans une étude clinique en ouvert (ONWARDS 1), les patients atteints d'un diabète sucré de type 2, naïfs d'insuline et traités une fois par semaine par insuline icodec, ont été mesurés par CGM en aveugle et se sont retrouvés dans la plage cible (3.9 à 10 mmol/l) 71.94% du temps, contre 66.90% pour l'insuline glargine 100 unités/ml. La différence de traitement estimée entre les deux bras était statistiquement significative, avec 4.27% [1.92; 6.62]. Cela correspond à environ 61 minutes de plus par jour dans la plage cible dans le bras insuline-icodec. Les deux groupes ont été évalués au cours des quatre dernières semaines de traitement prévu (tableau 3).
Résultats rapportés par les patients (PROs – Patient Reported Outcomes)
Le questionnaire DTSQ a été utilisé chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 dans deux études: dans une étude portant sur des patients naïfs d'insuline (en association avec une application d'aide au dosage) et dans une étude portant sur des patients précédemment traités par insuline basale uniquement. Les résultats montrent, sur la base de la somme de six scores d'items, que l'insuline icodec augmente significativement la satisfaction globale à l'égard du traitement par rapport aux insulines basales quotidiennes. En outre, parmi les patients atteints de diabète sucré de type 2 naïfs d'insuline, le score de plage d'observance mesuré dans le questionnaire TRIM-D était plus élevé chez les patients traités par insuline icodec associée à une application d'aide au dosage par rapport à ceux recevant de l'insuline basale quotidienne.
Les patients atteints de diabète sucré de type 1 avec un schéma basal-bolus ont rapporté dans les deux bras de traitement une meilleure satisfaction du traitement par rapport à la référence. Sous insuline dégludec, une amélioration plus importante de la satisfaction du traitement a été rapportée que sous insuline icodec.
Évaluation cardiovasculaire
Chez les patients traités par insuline icodec, une incidence similaire d'événements cardiovasculaires indésirables majeurs (major adverse cardiovascular events, MACE) a été rapportée, comme chez ceux qui recevaient une insuline basale quotidienne. L'estimation du rapport de risque résultant de l'analyse du temps écoulé jusqu'au premier MACE confirmé par le comité d'évaluation des événements (event adjudication committee, EAC) dans le cadre du pool de phase III était HR: 0.84; IC à 95% [0.48; 1.49] pour l'insuline icodec par rapport aux insulines basales quotidiennes.
Pédiatrie
La sécurité et l'efficacité d'Awiqli chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées. Aucune donnée n'est disponible.