Propriétés/Effets

Code ATC
L02BA04
Mécanisme d'action
L'élacestrant, un dérivé du tétrahydronaphtalène, est un antagoniste puissant et sélectif du récepteur α aux estrogènes (ERα) qui provoque une dégradation du récepteur, actif par voie orale.
Pharmacodynamique
L'élacestrant inhibe la croissance dépendante et non dépendante de l'estradiol des cellules du cancer du sein exprimant les récepteurs ERα, y compris dans des modèles porteurs de mutations du gène du récepteur 1 aux estrogènes (ESR1) et des modèles avec une résistance au fulvestrant ou aux inhibiteurs de kinases dépendantes des cyclines 4/6. L'élacestrant a montré une activité antitumorale puissante dans des modèles de xénogreffe de tumeurs humaines ayant été exposés préalablement à plusieurs hormonothérapies dont le fulvestrant et des modèles avec des mutations du gène ESR1).
Chez les patients atteints d'un cancer du sein RE+ de stade avancé ayant reçu un nombre médian de 2,5 lignes d'hormonothérapies antérieures, traités par le dichlorhydrate d'élacestrant à la dose quotidienne de 400 mg (soit 345 mg d'élacestrant), la diminution médiane de la captation tumorale du 16α-18F-fluoro-17β-estradiol (FES) entre l'inclusion et le jour 14 était de 88,7 %, ce qui indique une diminution de la disponibilité des récepteurs aux estrogènes et de l'activité antitumorale mesurée par imagerie TEP-TDM au FES chez les patients ayant reçu une hormonothérapie antérieure.
Électrophysiologie cardiaque
À la dose recommandée autorisée, ORSERDU n'entraîne pas un allongement moyen de l'intervalle QTc de > 20 ms.
Efficacité clinique
L'efficacité et la sécurité d'ORSERDU chez des patients atteints d'un cancer du sein RE+/HER2- de stade avancé après une hormonothérapie antérieure en association avec un inhibiteur de CDK4/6 ont été évaluées dans l'étude RAD1901-308, une étude multicentrique randomisée, en ouvert, contrôlée contre comparateur actif, qui visait à comparer ORSERDU au traitement standard (TS) (fulvestrant chez les patients ayant reçu un traitement antérieur par un inhibiteur de l'aromatase en situation métastatique ou inhibiteur de l'aromatase chez les patients ayant reçu le fulvestrant en situation métastatique). Les patients éligibles étaient des femmes post-ménopausées et des hommes dont la maladie avait rechuté ou progressé après au moins une et pas plus de deux lignes d'hormonothérapie antérieure. Les patients ayant subi une oophorectomie bilatérale préalable étaient considérés comme en post-ménopause. Tous les patients devaient avoir un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1, présenter des lésions évaluables selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), version 1.1, c'est-à-dire une tumeur mesurable ou uniquement des métastases osseuses avec lésions évaluables. L'hormonothérapie préalable devait comprendre une combinaison avec un traitement par inhibiteur de CDK4/6 et pas plus d'1 ligne préalable de chimiothérapie cytotoxique contre le cancer du sein métastasé. Les patients devaient être des candidats éligibles à une monothérapie endocrinienne.
Les patients présentant des métastases viscérales symptomatiques, avec des métastases du SNC non traitées ou en progression, une comorbidité cardiaque ou une insuffisance hépatique sévère étaient exclus.
Au total, 478 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir une dose quotidienne de 400 mg de dichlorhydrate d'élacestrant (345 mg d'élacestrant) par voie orale ou le traitement standard (TS) (239 patients traités par élacestrant et 239 recevant le TS). Parmi ces patients, 228 au total (47,7 %) étaient porteurs de mutations d'ESR1 à l'inclusion (115 patients traités par élacestrant et 113 patients recevant le TS). La randomisation était stratifiée en fonction du statut mutationnel d'ESR1 (ESR1-mut ou ESR1-mut-nd [pas de mutations d'ESR1 détectées]), d'un traitement antérieur par le fulvestrant (oui ou non) et de la présence de métastases viscérales (oui ou non). Le statut mutationnel d'ESR1 était déterminé par analyse de l'acide désoxyribonucléique tumoral circulant (ADNtc) dans le sang et était limité aux mutations faux-sens d'ESR1 au niveau du domaine de liaison du ligand (entre les codons 310 et 547). Parmi les 113 patients randomisés dans le bras de TS avec mutations d'ESR1, 83 ont reçu le fulvestrant et 30 un inhibiteur de l'aromatase consistant en anastrozole, létrozole ou exémestane. Un traitement préalable par le fulvestrant a été rapporté chez 23,5 % des patients porteurs de mutations ESR1 qui ont été randomisés dans le groupe ORSERDU et chez 24,8 % des patients qui ont été randomisés dans le groupe TS.
L'âge médian des patients (ORSERDU contre traitement standard) à l'inclusion était de 64,0 ans (de 28 à 89 ans) contre 63,0 ans (de 32 à 83 ans) et 45,6 % des patients étaient âgés de plus de 65 ans (46,1 contre 45,1 %). Tous les participants à l'étude étaient des femmes porteuses de mutations d'ESR1 et la plupart étaient blanches (89,4 % contre 87,0 %); les autres patients étaient asiatiques (5,3 % contre 8,7 %), noires ou afro-américaines (4,3 % contre 4,3 %) et d'origine ethnique autre ou inconnue (1,1 % contre 0 %). L'indice de performance ECOG à l'inclusion était de 0 (58,3 % contre 54,9 %) ou 1 (41,7 % contre 45,1 %). Les caractéristiques démographiques des participants à l'étude présentant une tumeur avec mutation d'ESR1 étaient généralement représentatives de celles observées dans la population d'étude plus large. La durée médiane d'exposition à l'élacestrant était de 2,9 mois (de 0,4 à 24,8 mois).
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie sans progression (SSP), déterminée par un comité de revue indépendant (CRI) chez l'ensemble des patients (incluant les patients porteurs de mutations d'ESR1), et chez les patients porteurs de mutations d'ESR1. La survie globale était un critère d'évaluation secondaire important. Les résultats concernant l'efficacité pour les patients porteurs de mutations d'ESR1 sont présentés dans le tableau 6.
Tableau 6: Résultats d'efficacité chez les patients porteurs de mutations d'ESR1 (évaluée par un comité de revue indépendant)

IC = intervalle de confiance; ESR1 = gène du récepteur 1 aux estrogènes; SSP = survie sans progression. Dates de gel des données: 6 septembre 2021 pour l'analyse de la SSP et 2 septembre 2022 pour l'analyse de la SG.
Pédiatrie
Swissmedic a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ORSERDU dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le cancer du sein (voir «Posologie/Mode d'emploi»).