Pharmacocinétique

Aux doses ≥50 mg (élacestrant sous forme de sel), la Cmax et l'ASC augmentent de façon un peu plus que proportionnelle à la dose. Au-delà de doses allant de 43 mg à 862 mg une fois par jour (soit 0,125 à 2,5 fois la posologie recommandée autorisée), la Cmax et l'ASC d'élacestrant augmentent de façon plus que proportionnelle à la dose.
Absorption
Après administration par voie orale, l'élacestrant est rapidement absorbé, la Cmax étant atteinte en 1 à 4 heures. La biodisponibilité d'ORSERDU administré par voie orale est d'environ 10 %. L'état d'équilibre est atteint après une administration une fois par jour au jour 6 après le début du traitement. Le taux d'accumulation moyen calculé sur la base des valeurs de l'ASC0-24h est de 2 après une administration quotidienne par voie orale pendant 7 jours. À l'état d'équilibre, la concentration maximale (Cmax) moyenne (CV) d'élacestrant après administration de la dose recommandée de 345 mg une fois par jour est de 119 ng/ml (43,6 %) et l'ASC0-24h de 2'440 ng*h/ml (44,3%).
Effet des aliments
L'administration d'un comprimé de 345 mg d'élacestrant au cours d'un repas à haute teneur en lipides a entraîné une augmentation de respectivement 42 % et 22 % de la Cmax et de l'ASC0-∞ par rapport à l'administration à jeun.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques de l'élacestrant est > 99 % et est indépendante de la concentration.
Selon une analyse pharmacocinétique de population, l'élacestrant est distribué avec un volume de distribution apparent dans le compartiment périphérique de 5'411 L. Le volume de distribution central apparent de l'élacestrant à l'état d'équilibre est de 422 L.
Métabolisme
L'élacestrant est principalement métabolisé par le CYP3A4, avec une possible contribution minime du CYP2A6 et du CYP2C9. Après administration d'une dose unique de 345 mg d'élacestrant radioactif, l'élacestrant était un composant mineur dans le plasma humain (moins de 10 % de la radioactivité plasmatique). Le glucuroconjugué acide 4-[2-(éthylamino)éthyl]benzoïque (EAEBA) était un métabolite majeur dans le plasma humain (environ 41 % de la radioactivité plasmatique).
Élimination
La demi-vie de l'élacestrant est d'environ 30 à 50 heures. À l'état d'équilibre, la clairance moyenne (CV) prédite de l'élacestrant est de 186 L/h (43,5 %).
Après administration par voie orale d'une dose unique de 345 mg d'élacestrant radioactif, 82 % de la dose (à 34 % sous forme inchangée) ont été retrouvés dans les fèces et 7,5 % (<1 % sous forme inchangée) ont été retrouvés dans les urines. La clairance rénale de l'élacestrant est très lente (≤2,3 mL/min). L'élacestrant est éliminé par métabolisme oxydatif et excrétion fécale.
Cinétique pour certains groupes de patients
Les analyses des données pharmacocinétiques de population indiquent qu'une adaptation de la posologie en fonction du poids (41 – 143 kg), de l'âge (24 – 89 ans) ou du sexe n'est pas nécessaire.
Troubles de la fonction hépatique
Après administration d'une dose unique de 176 mg d'élacestrant, les valeurs de la Cmax et de l'ASC étaient comparables entre les patients du groupe présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) et ceux du groupe ayant une fonction hépatique normale. Des augmentations significatives de l'ASC0–t (76 %) et de l'ASC00–∞ (83 %) ont été observées dans le groupe présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) par rapport au groupe ayant une fonction hépatique normale. Les valeurs de la Cmax étaient comparables entre les groupes de fonction hépatique normale et d'insuffisance modérée.
L'élacestrant n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).
Troubles de la fonction rénale
L'élimination rénale de l'élacestrant est minime; par conséquent, aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée chez des patients présentant des troubles de la fonction rénale.
L'élacestrant n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère.