Données précliniques

Toxicité en cas d'administration répétée
La toxicité aiguë de l'élacestrant était faible. Dans les études de toxicologie en administration répétée effectuées chez le rat et le singe cynomolgus, l'activité anti-estrogénique de l'élacestrant était à l'origine des effets observés, en particulier dans l'appareil reproducteur femelle, à des doses ≥10 mg/kg aussi bien chez le rat que chez le singe (voir plus bas) à des niveaux d'exposition systémique correspondant à respectivement 0,8 et 0,3 fois le niveau d'exposition clinique, mais également dans d'autres organes hormonosensibles tels que les glandes mammaires, l'hypophyse et les testicules. En outre, dans les études à long terme (26 semaines chez le rat à des doses allant jusqu'à 50 mg/kg/jour et 39 semaines chez le singe cynomolgus à des doses allant jusqu'à 30 mg/kg/jour), une vacuolisation accrue des cellules épithéliales de la muqueuse de l'estomac non glandulaire a été observée chez le rat à des doses ≥25 mg/kg (soit 2,1 fois le niveau d'exposition chez l'homme) et des infiltrats de macrophages vacuolisés ont été constatés dans l'intestin grêle chez le rat. Chez le singe, cet effet s'est produit à un niveau d'exposition systémique correspondant à environ 0,3 fois l'exposition chez l'homme.
Génotoxicité
L'élacestrant n'a pas présenté de potentiel génotoxique dans le test d'Ames, le test d'aberrations chromosomiques sur lymphocytes humains in vitro et le test des micronoyaux chez le rat in vivo.
Carcinogénicité
Des études de carcinogénicité avec l'élacestrant n'ont pas été réalisées.
Toxicité de la reproduction
Aucune étude de la fertilité n'a été effectuée chez l'animal.
Dans les études de toxicologie en administration répétée d'une durée allant jusqu'à 26 semaines chez le rat et 39 semaines chez le singe cynomolgus, des effets indésirables ont été observés à des doses ≥10 mg/kg/jour chez le rat et le singe cynomolgus (≥0,3 fois l'ASC humaine à la dose recommandée) dans l'appareil reproducteur chez les femelles, comprenant une atrophie du vagin, du col de l'utérus et de l'utérus ainsi que des kystes ovariens. Chez les rats mâles, une diminution de la densité des cellules de Leydig dans les testicules ainsi qu'une dégénérescence/atrophie de l'épithélium testiculaire ont été observées à une dose de 50 mg/kg/jour (environ 2,6 fois l'ASC humaine à la dose recommandée).
Dans les études de toxicologie en administration répétée effectuées pendant une durée allant jusqu'à 26 semaines chez le rat à des doses pouvant atteindre 50 mg/kg et jusqu'à 39 semaines chez le singe cynomolgus à des doses pouvant atteindre 30 mg/kg, des effets indésirables, entre autres atrophie du vagin, du col de l'utérus et de l'utérus ainsi que kystes ovariens, ayant le potentiel d'altérer la fertilité ont été observés dans l'appareil reproducteur chez les femelles, et ce à des doses ≥10 mg/kg/jour aussi bien chez les rates que chez les singes cynomolgus (soit ≥0,8 et 0,3 fois de l'ASC humaine à la dose recommandée). Chez les rats mâles, une diminution de la densité des cellules de Leydig dans les testicules ou une dégénérescence/atrophie de l'épithélium testiculaire ont été observées à une posologie de 50 mg/kg/jour (env. 2,6 fois l'ASC humaine à la dose recommandée).
Dans une étude sur le développement embryo-fœtal chez des rattes gravides, l'administration d'élacestrant par voie orale à des doses allant jusqu'à 30 mg/kg/jour pendant la période de l'organogénèse a entraîné une toxicité maternelle (prise de poids réduite, faible consommation d'aliments, pertes vulvaires rouges) et une mortalité embryo-fœtale (résorptions accrues, pertes post-implantatoires et nombre réduit de fœtus vivants) à ≥3 mg/kg/jour (soit environ 0,1 fois l'ASC humaine à la dose recommandée). Parmi les autres effets indésirables figuraient un poids fœtal réduit et des malformations des membres (hyperflexion, anomalie de rotation) et de la tête (bombée, malformée, aplatie) avec des malformations correspondantes du squelette au niveau du crâne à des doses ≥10 mg/kg/jour (environ 0,5 fois l'ASC humaine à la dose recommandée).
Analyses de toxicité chez des animaux juvéniles
Dans les études effectuées chez l'animal chez des souris et des rats juvéniles, l'estradiol a augmenté le poids de l'utérus et l'épaisseur de l'endomètre, tandis que l'élacestrant a entraîné une baisse à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour, ce qui permet de conclure qu'il existe un risque minime d'hyperplasie induite par l'élacestrant.