CompositionPrincipes actifs clonazepamum Excipients
Clonazepam Rivopharm Comprimés
Lactose, cellulose microcristalline, amidon de maïs, stéarate de magnésium.
1 comprimé à 0,5 mg contient 134 mg de lactose. 1 comprimé à 2 mg contient 132 mg de lactose.
Indications/Possibilités d’emploiLa plupart des formes cliniques de la maladie épileptique chez l'enfant de plus de 10 ans, et plus particulièrement les absences typiques et atypiques (syndrome de Lennox-Gastaut), le syndrome de West ainsi que les crises tonico-cloniques généralisées, primaires ou secondaires.
Clonazepam Rivopharm peut également être utilisé dans les épilepsies de l'adulte et dans les crises focales.
Posologie/Mode d’emploiInformation générale
La posologie de Clonazepam Rivopharm doit être adaptée à chaque cas en fonction de la réaction clinique, de la tolérance et de l’âge du patient.
Les comprimés de Clonazepam Rivopharm à 0,5 mg peuvent être partagés en deux pour faciliter le dosage. Les comprimés de Clonazepam Rivopharm à 2 mg peuvent être partagés en deux ou en quatre pour faciliter le dosage. Pour diviser le comprimé, il doit être tenu avec la rainure de sécabilité orientée vers le haut tout en appuyant vers le bas.
Avant d’utiliser Clonazepam Rivopharm en complément d’un autre traitement antiépileptique, il faut tenir compte d’une majoration possible des effets indésirables.
Posologie usuelle
Afin de parvenir à une adaptation optimale de la posologie, il est recommandé d'avoir recours aux comprimés à 0,5 mg chez l'enfant. Au cours de la phase initiale du traitement, les comprimés sécables à 0,5 mg facilitent l'administration de faibles doses quotidiennes chez l'adulte.
Les premiers effets d’une dose unique de Clonazepam Rivopharm administrée par voie orale apparaissent 30 à 60 minutes après la prise et persistent pendant 6 à 8 heures chez l’enfant et 8 à 12 heures chez l’adulte.
Les dosages des comprimés disponibles ne sont pas adaptés au traitement d’enfants pesant moins de 30 kg, aux patients ne pouvant pas prendre de comprimés ou à l’administration de posologies inférieures à 0,25 mg. Dans tous ces cas de figure, il convient d’utiliser des gouttes buvable de clonazépam (disponible sous un autre nom commercial).
Traitement par voie orale
Il est essentiel, afin d'éviter les effets indésirables initiaux, d'augmenter par paliers successifs la posologie quotidienne pour atteindre la dose d'entretien adaptée à chaque patient.
Enfants de plus de 10 ans (ou de plus de 30 kg)
Sur la base de la posologie établie pour l’enfant de moins de 10 ans (voir plus haut) et pour l’adulte (voir plus bas), la posologie initiale recommandée est de 1 à 1,5 mg/jour, fractionnée en trois prises. La dose peut être majorée de 0,25 à 0,5 mg tous les trois jours, jusqu’à ce que la dose d’entretien de 3-6 mg/jour soit atteinte.
Adultes
Il convient que la dose initiale ne dépasse pas 1,5 mg/jour, fractionnée en trois prises. Cette dose peut être augmentée de 0,5 mg tous les trois jours, jusqu’à ce que les crises soient maîtrisées correctement ou que des effets indésirables interdisent toute augmentation supplémentaire. La dose d’entretien doit être déterminée de façon individuelle pour chaque patient, en fonction de ses
réactions cliniques. Une dose d’entretien de 4-8 mg par jour est généralement suffisante. Chez l’adulte, la dose thérapeutique maximale est de 20 mg/jour, dose qui ne doit pas être dépassée. La dose quotidienne initiale doit être fractionnée en trois doses égales. Dans les cas où plusieurs prises inégales sont nécessaires, il convient que la dose la plus élevée soit prise le soir. La dose quotidienne d'entretien doit être atteinte, de préférence, en l'espace d'une à trois semaines de traitement. Lorsque la dose d'entretien a été atteinte, la dose quotidienne peut être prise le soir en une fois.
Instructions posologiques particulières Patients âgés
On dispose de données limitées relatives aux études cliniques portant sur le clonazépam chez les patients épileptiques âgés de plus de 65 ans.
Chez les patients âgés, il faut administrer la dose la plus faible possible (voir «Pharmacocinétiques, cinétique pour certains groupes de patients») et l’augmentation de la dose devrait être particulièrement prudente.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
L’innocuité et l’efficacité du clonazépam n’ont pas été étudiées chez les patients insuffisants
rénaux; sur la base des critères pharmacocinétiques, aucun ajustement posologique n’est cependant nécessaire chez ces patients (voir aussi «Cinétique pour certains groupes de patients»).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Les patients avec une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par Clonazepam Rivopharm (voir «Contre-indications»). Les patients avec une insuffisance hépatique de légère à modérée doivent recevoir la dose la plus faible possible.
Clonazepam Rivopharm peut être administré en même temps qu'un ou que plusieurs autres antiépileptiques. Dans de tels cas, la posologie de chaque produit doit être adaptée individuellement, afin que l'on obtienne l'effet optimal.
Comme c'est le cas pour tous les antiépileptiques, il importe que l'administration de Clonazepam Rivopharm ne soit pas arrêtée brutalement, et que la posologie soit diminuée par étapes (voir également «Mises en garde et précautions» ainsi que «Effets indésirables»).
Contre-indicationsClonazepam Rivopharm ne doit pas être administré en cas de:
-hypersensibilité connue au clonazépam ou à l'un des excipients contenus dans le médicament
-insuffisance respiratoire sévère
-insuffisance hépatique sévère
-dépendance connue à l'égard de médicaments, de stupéfiants et de l'alcool
myasthénie
Mises en garde et précautionsMises en garde Généralités
Au cours d’un traitement par clonazépam, on peut noter une certaine baisse d’efficacité.
On peut observer une augmentation paradoxale de la fréquence des crises convulsives ou l’apparition d’un nouveau type de crises. La posologie doit faire l'objet d'une adaptation individuelle particulièrement minutieuse en cas de traitement concomitant par d'autres médicaments d'action centrale ou des anticonvulsivants (voir également «Interactions»). Le traitement concomitant par valproate et clonazépam peut entraîner un état de petit mal épileptique.
Tout traitement par un anticonvulsivant, notamment par Clonazepam Rivopharm, ne doit pas être arrêté brutalement car cela pourrait déclencher un état de mal chez le patient épileptique. Par conséquent, si une réduction de dose ou une interruption du traitement est nécessaire, elle doit avoir lieu de façon graduelle.
Le clonazépam ne doit être utilisé qu’avec la plus grande prudence en cas d’ataxie spinale ou cérébelleuse.
Anexate® (principe actif: flumazénil), antagoniste des benzodiazépines, n'est pas indiqué chez les patients atteints d'épilepsie ayant reçu des benzodiazépines à titre thérapeutique. L'antagonisation de l'effet de benzodiazépines chez ces patients peut déclencher des convulsions.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Les benzodiazépines peuvent contribuer à la survenue d’épisodes d’encéphalopathie hépatique chez l’insuffisant hépatique sévère. C’est pourquoi les patients avec une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par clonazépam (voir «Contre-indications»). Des précautions particulières doivent être mises en œuvre lors de l’administration de Clonazepam Rivopharm chez les patients
atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée. Ces patients devraient par conséquent recevoir la dose la plus faible possible.
Dépendance
Le traitement par des benzodiazépines telles que le clonazépam peut déjà entraîner une dépendance psychique et physique à des doses thérapeutiques. Ce risque est accru à une posologie élevée, lors d’un traitement à long terme et, en particulier, chez les patients ayant des antécédents d'alcoolisme, de dépendance aux médicaments ou aux drogues, de troubles manifestes de la personnalité ou
d'autres affections psychiques graves. On a signalé des cas d’abus chez des polytoxicomanes. Clonazepam Rivopharm doit être utilisé avec extrême prudence chez les patients ayant des antécédents d’alcoolisme ou de toxicomanie (voir aussi «Interactions» et «Surdosage»).
En cas de dépendance physique, des symptômes de sevrage apparaissent si le traitement est interrompu brusquement.
Symptômes de sevrage/ d’abstinence
Dans le cadre d'un traitement à long terme, un syndrome de sevrage peut apparaître après une longue période d'utilisation, en particulier à une posologie élevée ou si la dose journalière est réduite rapidement ou le traitement interrompu brutalement. La symptomatologie peut se traduire par de l’agitation, des troubles du sommeil et une anxiété, de la diarrhée, des états d’anxiété extrême, une tension, une impatience, des changements d’humeur, une confusion mentale et une irritabilité, qui sont liés à la maladie pour laquelle le patient est traité. Dans les cas graves, le patient peut présenter les symptômes suivants: déréalisation, dépersonnalisation ou hallucinations. Comme le risque de développer un syndrome de sevrage est le plus important quand le traitement est arrêté brutalement, il convient d'éviter de mettre fin au traitement subitement et d'arrêter la prise du produit en diminuant progressivement la dose journalière, même après une utilisation de courte durée.
Prise simultanée d’alcool/de substances exerçant un effet dépresseur sur le SNC
L’utilisation simultanée de Clonazepam Rivopharm et d’alcool et/ou de substances exerçant un effet dépresseur central doit être évitée. Une telle utilisation simultanée peut renforcer l’effet clinique de Clonazepam Rivopharm, ce qui peut avoir certaines répercussions telles qu’une sédation sévère allant jusqu’au coma ou à la mort, ainsi qu’une dépression cliniquement importante de la fonction respiratoire et/ou cardiovasculaire (voir aussi les rubriques «Interactions» et «Surdosage»).
Antécédents d’alcoolisme, de toxicomanie et d’abus médicamenteux
Des cas d’abus de Clonazepam Rivopharm chez des polytoxicomanes ont été signalés. Clonazepam Rivopharm ne doit être utilisé qu’avec la plus grande prudence chez les patients présentant des antécédents connus d’alcoolisme, d’abus médicamenteux ou de toxicomanie.
Clonazepam Rivopharm ne doit être utilisé qu’avec une prudence particulière en cas d’intoxication aiguë par l’alcool ou par des drogues.
Psychose et dépression
Il est déconseillé d’utiliser les benzodiazépines comme traitement principal d’une affection psychotique.
Les patients qui ont des antécédents de dépression ou de tentatives de suicide doivent être étroitement surveillés.
Réactions psychiatriques et «paradoxales»
On sait que l’utilisation des benzodiazépines peut entraîner des réactions paradoxales telles que l’instabilité psychomotrice, l’agitation, l’irritabilité, l’agressivité, l’anxiété, les idées délirantes, la colère, les cauchemars, les hallucinations, la psychose, un comportement inapproprié́ ainsi que d’autres effets indésirables sur le comportement (voir «Données post-commercialisation»). Si de tels effets se produisent, il faut cesser de prendre le médicament. Les réactions paradoxales sont plus susceptibles de survenir chez les enfants et les adolescents ainsi que chez les patients âges. La posologie doit faire l'objet d'une adaptation individuelle particulièrement minutieuse dans ces groupes d’âge.
Amnésie
Aux doses thérapeutiques, les benzodiazépines peuvent entraîner une amnésie antérograde, ce risque étant majoré à une posologie élevée. Cette amnésie peut être accompagnée d’un comportement inapproprié.
Apnées du sommeil
En raison d’éventuels effets dépresseurs additifs sur la respiration, l’utilisation de benzodiazépines chez des patients souffrant d’apnées du sommeil est déconseillée. Les apnées du sommeil semblent être plus fréquentes chez les patients épileptiques, c’est pourquoi il faut, compte tenu de la sédation et de la dépression respiratoire induites par les benzodiazépines, tenir compte du rapport entre apnées du sommeil, début des crises convulsives et hypoxie post-critique. Clonazepam Rivopharm ne doit donc être utilisé chez les patients épileptiques avec apnées du sommeil que si le bénéfice attendu dépasse le risque potentiel.
Maladies des voies respiratoires
Chez les patients avec une maladie préexistante du système respiratoire (p. ex. chez ceux atteints d’une pneumopathie chronique obstructive), la posologie de Clonazepam Rivopharm doit être adaptée de manière particulièrement minutieuse au besoin individuel du patient. Cet effet dépresseur peut être plus prononcé en cas d'obstruction des voies respiratoires ou de lésions cérébrales préexistantes, ou encore lorsque d'autres médicaments produisant un tel effet sont administrés de manière concomitante.
Porphyrie
Clonazepam Rivopharm doit être utilisé avec la prudence chez les patients atteints de porphyrie, car le principe actif pourrait avoir un effet porphyrogène.
Intolérance au lactose
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
InteractionsClonazepam Rivopharm peut être administré en même temps qu'un ou que plusieurs autres antiépileptiques. En cas d'adjonction d'un autre médicament au schéma thérapeutique existant, les réactions cliniques du patient doivent toujours être très soigneusement évaluées car des effets indésirables (sédation, apathie, par exemple) sont plus susceptibles de survenir. Dans de tels cas, la posologie de chaque produit doit être adaptée individuellement, afin que l'on obtienne l'effet optimal recherché.
Interactions pharmacocinétiques
L’administration concomitante d’inducteurs des enzymes hépatiques comme les barbituriques et d’antiépileptiques tels que la phénytoïne, le phénobarbital, la carbamazépine, la lamotrigine, et dans une faible mesure, le valproate, peut accroître la clairance du clonazépam et diminuer les concentrations plasmatiques de ce dernier dans une proportion pouvant atteindre 38 %.
Clonazepam Rivopharm peut altérer les concentrations de phénytoïne.
Étant donné la nature bidirectionnelle de l’interaction entre le clonazépam et la phénytoïne, on a constaté que les taux de phénytoïne peuvent demeurer inchangés, augmenter ou baisser, lors de l’administration concomitante de Clonazepam Rivopharm, selon la posologie et les facteurs propres au patient. Clonazepam Rivopharm n’induit pas lui-même les enzymes responsables de son propre métabolisme. Les enzymes en jeu dans le métabolisme de Clonazepam Rivopharm n’ont pas tous été clairement identifiés, mais on sait qu’ils comprennent le CYP3A4. Les inhibiteurs du CYP3A4 (p. ex. le fluconazole) peuvent nuire au métabolisme de Clonazepam Rivopharm et entraîner des concentrations et des effets excessifs.
La sertraline (faible inducteur du CYP3A4), la fluoxétine (inhibiteur du CYP2D6), deux inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine, et l’antiépileptique felbamate (inhibiteur du
CYP2C19; inducteur du CYP3A4), n’ont aucun effet sur la pharmacocinétique du clonazépam lorsqu’ils sont administrés de manière concomitante.
Interactions pharmacodynamiques
L'association de Clonazepam Rivopharm et d'acide valproïque peut occasionnellement faire apparaître un état de petit mal épileptique.
Une augmentation des effets indésirables, tels que p. ex. la sédation et la dépression cardiorespiratoire, est également possible lorsque Clonazepam Rivopharm est utilisé en même temps
que des substances exerçant un effet dépresseur central, tout comme lors de la prise simultanée de Clonazepam Rivopharm et d’alcool.
La consommation d’alcool doit être évitée par les patients qui reçoivent Clonazepam Rivopharm (voir
«Mises en garde et précautions»).
D’autres remarques au sujet d’autres substances exerçant un effet dépresseur central, y compris l’alcool, sont par ailleurs mentionnées aux paragraphes «Mises en garde et précautions» et
«Surdosage».
En cas de traitement concomitant avec des médicaments exerçant un effet dépresseur central, la posologie de chaque médicament doit être adaptée pour obtenir l’effet optimal.
Grossesse, AllaitementGrossesse
Clonazepam Rivopharm ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf nécessité absolue. En cas de prescription de Clonazepam Rivopharm à une patiente en âge de procréer, celle-ci devrait être avertie de la nécessité de contacter son médecin immédiatement si une grossesse est envisagée ou suspectée. Il convient de ne pas oublier que la grossesse en tant que telle aussi bien que l'arrêt brutal du traitement peuvent exacerber une épilepsie.
Le clonazépam passe la barrière placentaire.
Des études expérimentales chez l'animal ont montré que Clonazepam Rivopharm entraînait des
effets indésirables pour le fœtus (fissures palatines, paupières ouvertes à la naissance, fusion des sternèbres et malformation touchant les membres, voir aussi «Données précliniques»); mais aucune étude contrôlée n’a été conduite chez l'être humain.
Selon les études précliniques, il n’est pas exclu que le clonazépam puisse entraîner des malformations congénitales. On dispose d’observations relatives à des malformations et à un retard mental chez des enfants exposés en phase prénatale après un surdosage et une intoxication par benzodiazépines. Des analyses épidémiologiques ont montré que les anticonvulsivants avaient un effet tératogène. Mais il est toutefois difficile, sur la base des rapports épidémiologiques publiés, de déterminer quel principe actif ou quelle association de principes actifs sont responsables des anomalies chez les nouveau-nés. Il est toutefois possible que d’autres facteurs, p.ex. une prédisposition génétique ou l’épilepsie elle-même, jouent un rôle plus important dans l’apparition de malformations congénitales que le traitement médicamenteux.
Au cas où le traitement par Clonazepam Rivopharm serait indispensable, il doit être administré à la plus faible dose possible nécessaire au contrôle de la crise comitiale. C’est avant tout important au cours du premier trimestre de la grossesse. Une association avec d’autres anticonvulsivants doit être évitée dans la mesure sur possible.
En cas d’administration de Clonazepam Rivopharm en urgence au cours du dernier trimestre de la grossesse ou pendant l'accouchement, il faut s’attendre à des répercussions chez l’enfant à naître (p.
ex. troubles du rythme cardiaque) ou chez le nouveau-né (p. ex. légère dépression respiratoire, hypothermie, hypotonie et diminution du réflexe de succion ou «floppy infant syndrom»).
Les enfants de mères ayant pris des benzodiazépines pendant une période prolongée au cours de la grossesse peuvent développer une dépendance physique. Des symptômes de sevrage ont été rapportés chez des nouveau-nés.
Allaitement
Pendant la période d'allaitement, Clonazepam Rivopharm ne doit pas être utilisé, car il passe dans le lait maternel. En cas d'indication constituant un cas de force majeure, l'allaitement doit être arrêté.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesClonazepam Rivopharm a une forte influence sur l’aptitude à la conduite et à l’utilisation de machines. Même en cas d'utilisation correcte, Clonazepam Rivopharm peut modifier la capacité de réaction dans une mesure telle que l'aptitude à conduire un véhicule ou à commander une machine s'en trouve sérieusement compromise. Cet effet est accru lors de la consommation simultanée d'alcool.
Aussi convient-il de ne pas conduire, de ne pas commander de machines ou de ne pas se livrer à des activités dangereuses pendant toute la durée ou, tout au moins, pendant les premiers jours du traitement. Toute décision à cet égard relève de la compétence du médecin, qui tiendra compte des réactions et de la posologie individuelle (voir sous «Interactions» et «Effets indésirables»).
Effets indésirablesLes effets indésirables les plus fréquemment rapportés concernant Clonazepam Rivopharm sont ceux qui sont associés aux classes de systèmes d’organes liées à des affections du système nerveux et
affections psychiatriques. À ce jour, l’obnubilation est survenue chez environ 50 % des patients et une ataxie chez environ 30 % des patients. Des anomalies du comportement ont été observées chez env. 25 % des patients. Ces effets indésirables sont généralement transitoires et disparaissent en général spontanément en cours de traitement ou après une réduction du dosage. Il est partiellement possible de les éviter en augmentant lentement la posologie au début du traitement. Si des réactions paradoxales surviennent pendant le traitement par Clonazepam Rivopharm, il faut envisager l’arrêt progressif du traitement (voir «Données post-commercialisation»).
Une dépendance et des réactions de sevrage peuvent apparaître (voir «Mises en garde et précautions»).
Aux doses thérapeutiques, les benzodiazépines peuvent entraîner une amnésie antérograde, ce risque étant majoré à une posologie élevée. Cette amnésie peut être accompagnée d’un comportement inapproprié.
Des chutes et des fractures ont été rapportées chez les patients prenant des benzodiazépines. Le risque est accru en cas de prise concomitante de sédatifs (y compris de boissons alcooliques) et chez les patients âgés.
Une dépression respiratoire est possible, en particulier lorsque Clonazepam Rivopharm est administré par voie intraveineuse. Cet effet dépresseur peut être plus prononcé en cas d'obstruction des voies respiratoires ou de lésions cérébrales préexistantes, ou encore lorsque d'autres médicaments produisant un tel effet ont été administrés de manière concomitante. La dépression respiratoire peut généralement être évitée grâce à une adaptation minutieuse et individuelle de la posologie.
Des cas de défaillance cardiaque, y compris arrêt cardiaque, ont été rapportés sous Clonazepam Rivopharm.
Les effets indésirables sont rangés per classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10,) occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10’000 à <1/1000), très rares (<1/10’000) et de fréquence inconnue ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Les données sont issues d’études cliniques et de l’expérience postcommercialisation.
Affections hématologiques et du système lymphatique Rares: thrombocytopénie
Affections du système immunitaire Très rares: choc anaphylactique
Fréquence inconnue: réactions allergiques
Affections psychiatriques
Rares: modification de la libido, impuissance
Fréquence inconnue: labilité affective, troubles de l’humeur, confusion et désorientation Dépressions (celles-ci peuvant toutefois être associées a la maladie sous-jacente), réactions paradoxales comme agitation, excitabilité, irritabilité, agressivité, nervosité, hostilité, états anxieux, troubles du sommeil, idées délirantes, colère, cauchemars, rêves anormaux, hallucinations, psychoses, hyperactivité, amnésie avec comportement inapproprié et autres troubles du comportement. Ces réactions paradoxales sont plus susceptibles de se produire chez les enfants et les patients âgés.
Dépendance et réactions de sevrage (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections du système nerveux
Fréquents: manques de concentration, fatigue, lassitude, somnolence, ralentissement des réactions, hypotonie musculaire, vertiges et ataxie
Rares: céphalées
Fréquence inconnue: amnésie antérograde, somnolence et sensation de vertiges. Des troubles réversibles tels que troubles de la marche et de la coordination des mouvements (ataxie), troubles de la vision (diplopie, nystagmus) ainsi que des troubles de l’élocution (dysarthrie) peuvent survenir, en particulier lors de traitement au long cours ainsi qu'à une posologie élevée.
Dans certaines formes d'épilepsie, une augmentation de la fréquence des crises est possible lors de traitements à long terme.
Affections oculaires Fréquent: nystagmus
Fréquence inconnue: il peut se produire une diplopie réversible au cours du traitement de longue durée ou à forte dose.
Affections cardiaques
Fréquence inconnue: défaillance cardiaque, y compris arrêt cardiaque
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquence inconnue: dépression respiratoire, œdème de Quincke, œdème laryngé, douleurs thoraciques
Affections gastrointestinales
Rares: nausées et symptômes épigastriques
Affections de la peau et du tissu souscutané
Rares: urticaire, prurit, éruption cutanée, alopécie passagère et modifications pigmentaires
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquence inconnue: hypotonie musculaire, faiblesse musculaire fréquente
Ces manifestations sont généralement passagères et disparaissent le plus souvent en cours de traitement, spontanément ou après réduction de la posologie. Elles peuvent être en partie évitées si l'on augmente la dose lentement en début de traitement.
Affections du rein et des voies urinaires Rares: incontinence urinaire
Affections des organes de reproduction et du sein Rares: dysfonction érectile
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquence inconnue: manifestations de sevrage (voir «Mises en garde et précautions») Une injection rapide ou dans une veine de diamètre insuffisant augmente le risque de thrombophlébite avec, selon les cas, thrombose subséquente.
Des réactions d’hypersensibilité peuvent survenir en raison de la présence d’alcool benzylique (voir
«Mises en garde et précautions»).
Lésions, intoxications et complications d’interventions Fréquence inconnue: chutes et fractures
Enfants et adolescents Affections endocriniennes
Fréquence inconnue: apparition prématurée réversible des caractères sexuels secondaires chez l’enfant (puberté précoce incomplète)
Affections psychiatriques
Fréquence inconnue: les réactions paradoxales sont plus susceptibles de survenir chez les enfants (et les personnes âgées).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquence inconnue: chez le nourrisson et le petit enfant, Clonazepam peut provoquer des réactions d'hypersécrétion salivaire ou bronchique, ce qui doit inciter à surveiller la perméabilité des voies respiratoires.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageSignes et symptômes
Les benzodiazépines provoquent fréquemment une obnubilation, une démarche et des mouvements incertains (ataxie), une élocution ralentie ou indistincte (dysarthrie) et un nystagmus. Un surdosage
de Clonazepam Rivopharm ne représente que rarement une menace vitale si ce médicament a été pris isolément, mais il peut conduire à une aréflexie, à une apnée, à de l’hypotension, à une dépression cardio-respiratoire et à un coma. Si un coma survient, il ne dure en règle générale que quelques heures mais il peut également être plus long et cyclique, en particulier chez les patients âgés. Une augmentation de la fréquence des crises d’épilepsie peut se produire chez les patients à des concentrations plasmatiques supra-thérapeutiques (voir «Pharmacocinétique, Absorption»).
L'effet dépresseur respiratoire des benzodiazépines peut exacerber les affections des voies respiratoires existantes. Il est donc plus grave chez les patients présentant une affection des voies respiratoires.
Les benzodiazépines accentuent les effets d’autres médicaments ayant des effets dépresseurs sur le système nerveux central ainsi que ceux de l’alcool.
Traitement
Surveiller les fonctions vitales du patient et instaurer les mesures de soutien indiquées selon l’état clinique du patient. Un traitement symptomatique des effets cardiorespiratoires ou nerveux centraux peut en particulier s’avérer nécessaire chez les patients.
Il faut prévenir la poursuite de l’absorption avec des méthodes appropriées, p.ex. par un traitement par du charbon activé en l’espace de 1 à 2 heures. Chez les patients obnubilés, une protection des voies respiratoires est absolument requise si du charbon activé est utilisé. Un lavage gastrique peut être envisagé en cas de prise mixte et seulement dans la première heure suivant l’ingestion, mais non en mesure de routine.
En cas de réduction sévère des fonctions biologiques du SNC, l’utilisation de flumazénil (Anexate®), antagoniste des benzodiazépines, peut être envisagée. Celui-ci ne doit être administré que sous une surveillance étroite. En raison de sa courte demi-vie (environ 1 heure), il est nécessaire de continuer de surveiller les patients ayant reçu du flumazénil après disparition de ses effets. Le flumazénil ne doit pas être donné aux patients recevant des médicaments abaissant le seuil épileptogène (p.ex. antidépresseurs tricycliques). Pour de plus amples informations sur l’utilisation correcte de ce médicament, consulter l’information professionnelle du flumazénil (Anexate®).
Mise en garde
Anexate® (principe actif: flumazénil), antagoniste des benzodiazépines, n'est pas indiqué chez les patients atteints d'épilepsie ayant reçu des benzodiazépines à titre thérapeutique. L'antagonisation de l'effet de benzodiazépines chez ces patients peut déclencher des convulsions.
Propriétés/EffetsCode ATC N03AE01
Mécanisme d’action Pharmacodynamique
Comme toutes les autres benzodiazépines, le clonazépam possède notamment des propriétés sédatives, myorelaxantes, anxiolytiques et surtout anticonvulsivantes.
L'effet central des benzodiazépines est médié par un renforcement de la neurotransmission GABAergique au niveau des synapses inhibitrices. En présence de benzodiazépines, l'affinité des récepteurs GABA pour le neurotransmetteur est accrue par modulation allostérique positive, ce qui entraîne un renforcement de l'effet du GABA libéré sur le flux d'ions chlorures entrant à travers la membrane postsynaptique.
On dispose par ailleurs de données expérimentales chez l’animal qui montrent un effet du clonazépam sur la sérotonine. L'expérimentation animale et des études électro-encéphalographiques chez l'homme ont montré que le clonazépam entraîne une inhibition rapide de nombreux types d’activité paroxystique, par exemple la décharge pointes-ondes en cas d’absences (crises de petit mal), le complexe pointes-ondes lentes, le complexe pointes-ondes généralisé, les pointes (spikes) dans la région temporale ou localisées ailleurs ainsi que des pointes (spikes) et des ondes (waves) irrégulières.
Les anomalies à l’EEG sont inhibées de manière plus régulière que les anomalies focales. Par conséquent, le clonazépam entraîne un effet en cas d’épilepsies généralisées et focales.
Efficacité clinique
Des études cliniques ont été menées sur les formes d’épilepsie suivantes:
Petit mal: études (dont une en double insu) comprenant plus de 400 patients (dont des enfants) au total;
Syndrome de Lennox-Gastaut: études (dont une en double insu) comprenant plus 400 patients au total;
Crises myocloniques: études (dont plusieurs non contrôlées et une étude en double insu avec permutation contre placebo) comprenant environ 100 patients au total;
Crises épileptiques atoniques: une étude en simple insu et plusieurs études ouvertes; Syndrome de West (spasmes infantiles): >200 observations chez l’enfant;
Etat de mal épileptique (différencié en plusieurs types de crises): environ 600 observations.
Ces études valident l’utilisation du clonazépam dans diverses formes d’épilepsie, telles qu’elles sont mentionnées sous «Indications/Possibilités d’emploi».
PharmacocinétiqueAbsorption
Après administration orale des comprimés, le principe actif clonazépam est absorbé rapidement et presque entièrement. Dans la plupart des cas, les concentrations sanguines maximales du principe actif sont atteintes 1 à 4 heures après la prise. La demi-vie d’absorption est d’environ 25 minutes. La biodisponibilité absolue est en moyenne d’environ 90 % après administration orale et elle varie fortement d’un patient à l’autre.
Les comprimés Clonazepam Rivopharm sont bioéquivalents à la solution orale. Considérant le taux d’absorption du clonazépam, celui-ci est légèrement inférieur avec les comprimés.
Les concentrations plasmatiques du clonazépam à l’état d’équilibre sont trois fois plus élevées en cas de prise quotidienne une fois par jour qu’après une dose orale unique; les rapports d’accumulation prévisibles s’élèvent respectivement à 5 et 7 lors d’une prise deux fois par jour et trois fois par jour.
Après une prise répétée de 2 mg trois fois par jour, les concentrations plasmatiques quotidiennes du clonazépam à l’état d’équilibre avant la prise suivante ont en moyenne été de 55 ng/ml. Le rapport de la concentration plasmatique sur la dose de clonazépam est linéaire. Les concentrations plasmatiques anticonvulsivantes du clonazépam se situent dans une fourchette cible comprise entre 20 et 70 ng/ml.
La plupart des patients avec des concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre supérieures à 100 ng/ml ont développé de fortes réactions toxiques, y compris une augmentation de la fréquence des crises.
Après administration i.m., le tmax est d’environ 3 heures et la biodisponibilité absolue de 93 %. Des irrégularités du profil d’absorption du clonazépam sont occasionnellement observées après administration i.m.
Distribution
Le clonazépam diffuse très rapidement dans différents organes et tissus corporels et est préférentiellement résorbé dans les structures cérébrales.
La demi-vie de distribution est d’environ 0,5 à 1 heure. Le volume moyen de distribution du clonazépam est de l’ordre de 3 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est de 82 à 86 %. Après la prise unique d'une dose orale de 2 mg de Clonazepam Rivopharm, l'effet se manifeste en l'espace de 30-60 minutes; il dure 6-8 heures chez l'enfant et 8-12 heures chez l'adulte. Après administration i.v., l'effet est immédiat et dure 2-3 heures.
Métabolisme
Le clonazépam est en majeure partie transformé en 7-aminoclonazépam par réduction et en 7acétamidoclonazépam par N-acétylation. Par ailleurs, une hydroxylation en C-3 a lieu. Le cytochrome
P-450 3A4, enzyme hépatique, est impliqué dans la réduction du groupe nitrile du clonazépam en métabolites pharmacologiquement inactifs ou faiblement actifs.
Les métabolites sont présents dans les urines sous forme de substances libres et conjuguées (glucurono et sulfo-conjugués).
Élimination
La demi-vie moyenne d’élimination est comprise entre 30 et 40 heures et elle est indépendante de la dose. La clearance est de presque 55 ml/min, indépendamment du sexe. Mais les valeurs normalisées en fonction du poids baissaient à mesure qu’augmentait le poids.
50-70 % de la dose sont excrétés dans les urines et 10-30 % dans les fèces sous forme de métabolites. Habituellement, moins de 2 % de la dose administrée sont retrouvés sous forme de clonazépam inchangé dans les urines.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Chez les patients atteints de cirrhose, la liaison du clonazépam aux protéines plasmatiques diffère significativement de celle observés chez les sujets sains (fraction libre 17,1 ± 1,0 % vs 13,9 ± 0,2%). Bien que l’influence d’une affection hépatique sur la pharmacocinétique du clonazépam n’ait pas été étudiée plus en détail, l’expérience acquise avec une nitrobenzodiazépine très semblable (le nitrazépam) montre que la clairance du clonazépam libre pourrait être réduite en cas de cirrhose du foie.
Troubles de la fonction rénale
Une insuffisance rénale n’a pas d’incidence sur la pharmacocinétique du clonazépam. Sur la base des critères pharmacocinétiques, un ajustement du dosage n’est généralement pas nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Une surveillance régulière des paramètres individuels de la fonction rénale est cependant requise.
Patients âgés
La pharmacocinétique du clonazépam à un âge avancé n’a pas été étudiée. Comme pour d’autres benzodiazépines, l’élimination plasmatique du clonazépam peut être retardée chez les patients âgés ou en cas de troubles de la fonction hépatique. Il faut en tenir compte dans la posologie de Clonazepam Rivopharm. Les effets pharmacologiques des benzodiazépines semblent
plus prononcés chez les patients âgés que chez les patients plus jeunes, même à des concentrations plasmatiques similaires de benzodiazépines. Cela pourrait s’expliquer par des changements liés à
l’âge dans les interactions entre principe actif et récepteur, dans les mécanismes ayant lieu après la liaison aux récepteurs et dans le fonctionnement des organes.
Patients pédiatriques
Dans l’ensemble, la cinétique d’élimination chez les enfants est similaire à celle observée chez les adultes. Suite à l’administration de doses thérapeutiques chez des enfants (0,03 à 0,11 mg/kg), l’intervalle des concentrations sériques était identique (13 à 72 ng/ml) à celui des concentrations efficaces retrouvées chez les adultes.
Chez les enfants, on a rapporté des valeurs de clairance de 0,42 +/- 0,32 ml/min/kg (enfants de 2 à 18 ans) et de 0,88 +/- 0,4 ml/min/kg (enfants de 7 à 12 ans); ces valeurs baissaient à mesure qu’augmentait le poids corporel. La réalisation d’un régime cétogène chez les enfants n’affecte pas les concentrations de clonazépam.
Données précliniquesMutagénicité
Des études de génotoxicité avec activation métabolique in vitro ou médiée par un organisme hôte n’ont révélé aucun effet génotoxique du clonazépam.
Carcinogénicité
Dans une étude d’une durée de 18 mois avec administration à long terme chez le rat, aucune modification histopathologique liée au traitement n’a été retrouvée jusqu’à la dose maximale étudiée de 300 mg/kg/jour.
Toxicité sur la reproduction
Des études sur la fertilité et la capacité générale de reproduction de rats ont montré une diminution du taux de gestation et une augmentation de la mortalité postnatale à des doses de 10 et 100 mg/kg/jour.
Tératogénicité
Aucun effet indésirable sur les mères ou le développement embryo-fœtal n’a été observé chez la souris ou le rat après administration orale de clonazépam pendant l’organogenèse à des doses allant jusqu’à respectivement 20 et 40 mg/kg/jour.
Dans plusieurs études chez le lapin, une faible augmentation non dose-dépendante de malformations similaires (fentes palatines, paupières ouvertes, fusion des sternèbres et défauts de membres) a été observée après des doses de clonazépam allant jusqu’à 20 mg/kg/jour (voir «Grossesse, Allaitement»).
Remarques particulièresStabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Les comprimés doivent être conservés dans l'emballage d'origine pour les protéger de la lumière, à température ambiante (15–25 °C) et hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation69418 (Swissmedic)
PrésentationClonazepam Rivopharm Comprimés:
Comprimés à 0,5 mg (sillon de sécabilité, sécables): 50 [B] Comprimés à 2,0 mg (sillon de sécabilité croisée, sécables): 100 [B]
Titulaire de l’autorisationRivopharm SA, Centro Insema, 6928 Manno, Suisse
Mise à jour de l’informationOctobre 2023
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