Propriétés/Effets

Code ATC
B01AF01
Mécanisme d’action
Le rivaroxaban est un inhibiteur direct hautement sélectif du facteur Xa, doté d’une biodisponibilité par voie orale. L’activation du facteur X en facteur Xa (FXa) via les voies intrinsèques et extrinsèques, joue un rôle central dans la cascade de coagulation sanguine. La prothrombine FXa est transformée en thrombine par le complexe prothrombinase, ce qui entraîne finalement la formation d’un bouchon de fibrine et l’activation plaquettaire par la thrombine. Une molécule FXa peut générer plus de 1000 molécules de thrombine via la cascade de coagulation sanguine. De plus, le taux de réaction du FXa lié à la prothrombinase par rapport au FXa libre augmente de 300'000 fois et provoque une augmentation massive de la formation de thrombine. Les inhibiteurs sélectifs du FXa peuvent stopper cette augmentation massive.
Pharmacodynamique
Les informations ci-dessous se basent sur des données qui ont été recueillies chez les adultes.
Une inhibition dose-dépendante de l’activité du FXa a été observée chez l’homme. Le temps de prothrombine (TP) est influencé par le rivaroxaban et lié à la concentration plasmatique de rivaroxaban (r = 0.98) lorsque la Néoplastine® est utilisée comme réactif. Des résultats différents peuvent être observés avec d’autres réactifs. Le résultat du TP doit être exprimé en secondes, car l’INR (International Normalized Ratio) est étalonné et validé uniquement pour les coumariniques et ne peut pas être utilisé avec les autres anticoagulants. Les percentiles 5/95 du TP (Néoplastine®) 2 à 4 heures après la prise du comprimé (Cmax) sont compris entre 13 et 25 secondes pour le rivaroxaban 10 mg, entre 16 et 33 secondes pour le rivaroxaban 15 mg et entre 14 et 40 secondes pour le rivaroxaban 20 mg.
Chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction rénale traités par 15 mg une fois par jour, les percentiles 5/95 sont compris entre 10 et 50 secondes.
Au cours d’une étude pharmacologique portant sur la suppression de l’effet du rivaroxaban, l’effet d’une dose unique (50 UI/kg) de deux PCC différents (PCC à 3 facteurs (facteurs II, IX et X), PCC à 4 facteurs (facteurs II, VII, IX et X)) a été évalué chez des volontaires sains. Le concentré PCC à 3 facteurs a diminué le TP (Néoplastine®) moyen d’environ 1 seconde en 30 minutes, par comparaison avec une diminution de 3.5 secondes avec le PCC à 4 facteurs. En revanche, le PCC à 3 facteurs a développé un effet plus intense et plus rapide que le PCC à 4 facteurs sur l’effet inverse de la génération endogène de thrombine.
Les tests chromogènes anti-facteur Xa destinés au dépistage des héparines sont influencés par le rivaroxaban. Des tests chromogènes anti-facteur-Xa avec des normes d’étalonnage spécifiques au rivaroxaban et des contrôles sont disponibles dans le commerce. Ils sont recommandés pour le dépistage sensible de l’effet pharmacodynamique du rivaroxaban. Les valeurs du temps de céphaline activé (TCA) et du HepTest® sont également allongées de manière dose-dépendante. Ces tests ne sont toutefois pas recommandés pour évaluer les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban.
Une surveillance des paramètres de coagulation n’est pas nécessaire pendant le traitement par le rivaroxaban.
Chez les patients à risque et lors du passage d’anticoagulants au rivaroxaban, on peut utiliser le dosage de l’activité anti-facteur Xa et le TP pour tester les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban.
Efficacité clinique
Prophylaxie des thromboembolies veineuses (TEV) chez des patients devant subir des interventions orthopédiques majeures des extrémités inférieures
Plus de 9500 patients (7050 arthroplasties totales de la hanche et 2531 arthroplasties totales du genou) ont été évalués lors des études cliniques de phase III, contrôlées, randomisées, en double aveugle, du programme RECORD. Le traitement par le rivaroxaban 10 mg en une prise quotidienne, débuté 6 heures après l’intervention, a été comparé au traitement par l’énoxaparine 40 mg en une prise quotidienne débuté 12 heures avant l’intervention. Lors des trois études de phase III (voir tableau ci-dessous), le rivaroxaban a significativement réduit l’incidence des TEV totales (toute TVP, EP non mortelle et décès) et des TEV massives (TVP proximale, EP non mortelle et décès lié aux TEV). Par ailleurs, lors de ces trois études, la fréquence des TEV symptomatiques (TVP symptomatique, EP non mortelle, décès lié aux TEV) a été inférieure chez les patients traités par rivaroxaban par rapport à celle observée chez les patients sous énoxaparine. Le taux d’hémorragies majeures a été comparable dans les deux groupes de traitement (Tableau 2).
Tableau 2: résultats relatifs à l’efficacité et la sécurité des études RECORD de phase III

L’analyse poolée des résultats des études de phase III confirme les données obtenues au cours des différentes études en termes de réduction des TEV totales, des TEV massives et des TEV symptomatiques avec le rivaroxaban 10 mg une fois par jour par rapport à l’énoxaparine 40 mg, en une prise quotidienne.
En plus du programme RECORD, une étude de cohorte non interventionnelle en ouvert (XAMOS) a été conduite après l’autorisation avec 17'413 patients qui ont dû se soumettre à une intervention orthopédique majeure du genou ou de la hanche, étude conduite afin de comparer le rivaroxaban à d’autres traitements standard pour la thromboprophylaxie dans des conditions de pratique clinique. Des thromboses veineuses profondes symptomatiques se sont produites chez 57 (0.6%) des patients du groupe rivaroxaban (n = 8778) et chez 88 patients (1.0%) sous traitement standard (n = 8635); (RR: 0.63; IC à 95 %: 0.43-0.91; population de sécurité). Des hémorragies majeures se sont produites chez 35 (0.4%) des patients du groupe rivaroxaban et chez 29 (0.3%) des patients sous traitement standard. Cette étude non interventionnelle confirme les données concernant l’efficacité et la sécurité provenant du programme RECORD.
Traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP), de l’embolie pulmonaire (EP) et prophylaxie d’une récidive de TVP et d’embolie pulmonaire (EP)
Plus de 12'800 patients ont été évalués dans quatre études cliniques randomisées, contrôlées de phase III (Einstein-DVT, Einstein PE, Einstein-Extension et Einstein-Choice), et une analyse définie au préalable des données poolées des études Einstein DVT et Einstein PE a été réalisée. Les traitements de toutes les études ont duré globalement jusqu’à 21 mois.
Dans le cadre de l’étude Einstein-DVT, 3449 patients présentant une TVP aiguë ont été évalués au cours du traitement de la TVP et de la prophylaxie d’une récidive de TVP et d’EP. Le traitement a duré jusqu’à 12 mois pour autant que le médecin pouvait le justifier du point de vue clinique.
Dans le cadre du premier traitement de 3 semaines de la TVP aiguë, 15 mg de rivaroxaban ont été administrés deux fois par jour. Ensuite, un traitement par 20 mg de rivaroxaban une fois par jour a été effectué.
Dans le cadre de l’étude Einstein PE, 4832 patients atteints d’EP aiguë ont été examinés durant le traitement de l’EP ainsi que durant la prophylaxie d’une récidive de TVP et d’EP. La durée du traitement, qui variait en fonction de l’évaluation clinique du médecin investigateur, pouvait atteindre jusqu’à 12 mois.
Dans le cadre du premier traitement de 3 semaines de l’EP aiguë, 15 mg de rivaroxaban ont été administrés deux fois par jour. Ensuite, un traitement par 20 mg de rivaroxaban une fois par jour a été effectué.
Aussi bien dans le cadre de l’étude Einstein DVT que dans le cadre de l’étude Einstein PE, le schéma posologique du traitement comparatif comportait l’administration d’énoxaparine sur au moins 5 jours en association avec un antagoniste de la vitamine K, pour atteindre des INR se situant dans la fourchette thérapeutique (≥2.0). Le traitement a été poursuivi avec un antagoniste de la vitamine K à dose ajustée, afin de maintenir les INR dans la fourchette thérapeutique de 2.0 à 3.0.
Dans le cadre de l’étude Einstein-Extension, 1197 patients présentant une TVP ou une EP ont été analysés pour évaluer la prophylaxie d’une récidive de TVP et d’EP. Le traitement a duré jusqu’à 12 mois pour autant que le médecin pouvait le justifier du point de vue clinique. Le rivaroxaban 20 mg une fois par jour a été comparé à un placebo.
Les quatre études de phase III ont utilisé les mêmes critères primaires et secondaires d’efficacité prédéfinis. Le critère primaire d’efficacité était les TEV symptomatiques récurrentes définies comme TVP récidivante, EP mortelle ou non mortelle. Le critère secondaire d’efficacité était défini comme TVP récidivante, EP non mortelle et mortalité globale.
L’étude Einstein-DVT (voir Tableau 3) a montré que le rivaroxaban n’est pas inférieur au traitement standard par énoxaparine/AVK en ce qui concerne le critère primaire d’efficacité. Le bénéfice clinique prédéfini (critère primaire d’efficacité et hémorragies sévères) a été calculé avec un hazard ratio de 0.67 (IC à 95% = 0.47-0.95, valeur p nominale p = 0.027) en faveur du rivaroxaban.
Les taux d’incidence du critère primaire de sécurité (hémorragies sévères et non sévères cliniquement significatives) et également ceux du critère secondaire de sécurité (hémorragies sévères) étaient comparables dans les deux groupes de traitement.
L’étude Einstein PE (voir Tableau 4) a montré que le rivaroxaban n’est pas inférieur à l’énoxaparine/AVK en ce qui concerne le critère primaire d’efficacité (p = 0.0026 (test de non-infériorité)); hazard ratio: 1.12 (0.75-1.68)).
Le bénéfice thérapeutique global prédéfini (critère primaire d’efficacité et hémorragies sévères) a été rapporté avec un hazard ratio de 0.85 ((IC à 95% = 0.63-1.14), valeur p nominale p = 0.275).
Une analyse poolée prédéfinie des données de l’étude Einstein DVT et LE a été réalisée (voir Tableau 5).
Dans l’étude Einstein-Extension (voir Tableau 6), le rivaroxaban s’est révélé supérieur au placebo en ce qui concerne les critères primaires et secondaires d’efficacité. Pour le critère primaire de sécurité (hémorragies sévères), une augmentation non significative du taux d’incidence a été constatée par rapport au placebo dans le groupe rivaroxaban. L’association d’hémorragies sévères et non sévères, mais cliniquement significatives (critère secondaire de sécurité) est apparue significativement plus souvent dans le groupe rivaroxaban.
Dans le cadre de l’étude Einstein-Choice incluant 3396 patients présentant une TVP et/ou une EP symptomatique confirmée, ayant terminé un traitement anticoagulant d’une durée de 6 à 12 mois, la prophylaxie de l’EP mortelle ou de récidives de TVP ou d’EP symptomatiques non mortelles a été analysée. Les patients, chez lesquels une anticoagulation continue était indiquée à des doses thérapeutiques en raison d’un risque élevé de récidive de TVP et d’EP, étaient exclus de l’étude. En fonction du moment où a eu lieu la randomisation pour chaque patient, la durée maximale du traitement était de 12 mois (médiane: 351 jours). L’administration de 20 mg de rivaroxaban une fois par jour et de 10 mg de rivaroxaban une fois par jour a été comparée à l’administration de 100 mg d’acide acétylsalicylique une fois par jour. Les deux posologies de rivaroxaban, aussi bien la dose de 20 mg que la dose de 10 mg étaient supérieures à l’acide acétylsalicylique 100 mg concernant le critère primaire d’efficacité.
Le critère primaire de sécurité (hémorragies sévères) était similaire dans les groupes de traitement rivaroxaban 10 mg, rivaroxaban 20 mg ou acide acétylsalicylique 100 mg, administrés dans tous les groupes une fois par jour. Les résultats étaient cohérents entre les patients ayant eu une TEV provoquée ou non provoquée (voir Tableau 7).
Tableau 3: résultats relatifs à l’efficacité et l’innocuité issus de l’étude Einstein-DVT de phase III

a Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour pendant 3 semaines, puis 20 mg une fois par jour.
b Énoxaparine pendant au moins 5 jours, puis AVK.
* p <0.0001 (non-infériorité), hazard ratio: 0.680 (0.443-1.042), p = 0.076 (supériorité).
Tableau 4: résultats relatifs à l’efficacité et l’innocuité issus de l’étude Einstein-PE de phase III

a Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour durant 3 semaines, suivi de 20 mg une fois par jour.
b Énoxaparine pendant au moins 5 jours, puis AVK.
* p <0.0026 (non-infériorité), hazard ratio: 1.12 (0.75-1.68).
Tableau 5: résultats sur l’efficacité et la sécurité à partir de l’analyse poolée des études Einstein-DVT et Einstein-PE de phase III

a Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour durant 3 semaines, suivi de 20 mg une fois par jour.
b Énoxaparine pendant au moins 5 jours, puis AVK.
* p <0.001 (non-infériorité), hazard ratio: 0.89 (0.66-1.19).
Tableau 6: résultats relatifs à l’efficacité et l’innocuité issus de l’étude Einstein-Extension de phase III

a Rivaroxaban 20 mg une fois par jour.
* p <0.0001 (supériorité), hazard ratio: 0.19 (0.09-0.39).
Tableau 7: résultats concernant l’efficacité en comparaison avec l’acide acétylsalicylique et concernant l’innocuité du médicament issus de l’étude Einstein Choice de phase III

a Rivaroxaban 20 mg une fois par jour.
b Rivaroxaban 10 mg une fois par jour.
c Acide acétylsalicylique (AAS) 100 mg une fois par jour.
* p <0.001 (supériorité) rivaroxaban 20 mg a versus AAS 100 mg c, hazard ratio: 0.34 (0.20-059).
** p <0.001 (supériorité) rivaroxaban 10 mg b versus AAS 100 mg c, hazard ratio: 0.26 (0.14-0.47).
’Prophylaxie de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique chez les patients en fibrillation auriculaire non valvulaire
Le programme de développement clinique du rivaroxaban a été prévu pour démontrer l’efficacité du rivaroxaban dans la prophylaxie de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique chez les patients présentant des fibrillations auriculaires non valvulaires (atrial fibrillation: AF).
Dans l’étude pivot ROCKET-AF, menée en double aveugle, 14'264 patients ont été traités soit par le rivaroxaban 20 mg par voie orale une fois par jour (chez les patients présentant une ClCr de 30 à 49 ml/min, 15 mg par voie orale une fois par jour), soit par la warfarine, dont la dose a été augmentée jusqu’à un INR cible de 2.5 (fourchette thérapeutique de 2.0 à 3.0). La durée moyenne de traitement était de 19 mois, globalement le traitement a duré jusqu’à 41 mois.
Par rapport à la warfarine, le rivaroxaban a diminué de manière significative le critère primaire d’évaluation composé de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique. En outre, les critères secondaires majeurs (critère composite comprenant accident vasculaire cérébral, embolie systémique et décès vasculaire ainsi que le critère composite comprenant accident vasculaire cérébral, embolie systémique, infarctus du myocarde et décès vasculaire) ont été eux aussi réduits de manière significative (voir Tableau 9).
Les taux d’incidence du critère primaire de sécurité (hémorragies sévères et non sévères cliniquement significatives) ont été comparables dans les deux groupes de traitement (voir Tableau 10).
Tableau 8: résultats relatifs à l’efficacité issus de l’étude ROCKET AF de phase III

a Population d’analyse de la sécurité sous traitement.
* Statistiquement supérieur.
** Nominalement significatif.
Tableau 9: résultats relatifs à l’innocuité issus de l’étude ROCKET AF de phase III

a Population d’analyse de la sécurité sous traitement.
* Nominalement significatif.
Patients devant subir une cardioversion
Une étude prospective, exploratoire, multicentrique, randomisée, en ouvert avec évaluation en aveugle du critère primaire (X-VERT) a été menée chez 1504 patients (naïfs aux anticoagulants oraux et prétraités) atteints de fibrillation atriale non valvulaire devant bénéficier d’une cardioversion. Cette étude a comparé l’efficacité du rivaroxaban à un AVK à dose ajustée (randomisés 2:1), dans la prophylaxie d’événements cardiovasculaires. Des stratégies de cardioversion guidée par ETO (1 à 5 jours de prétraitement) ou conventionnelle (au moins trois semaines de prétraitement) ont été employées. Le critère primaire d’efficacité (tout accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, embolie systémique hors SNC, infarctus du myocarde et décès cardiovasculaire) est survenu chez 5 patients (0.5%) dans le groupe rivaroxaban (n = 978) et chez 5 patients (1.0%) dans le groupe AVK (n = 492; RR 0.50; IC à 95% 0.15-1.73; population en intention de traiter modifiée). Le critère primaire de sécurité (hémorragies sévères selon les critères ISTH) est survenu chez respectivement 6 patients (0.6%) et 4 patients (0.8 %) dans le groupe rivaroxaban (n = 988) et dans le groupe AVK (n = 499), (RR 0.76; IC à 95% 0.21-2.67; population d’analyse de la sécurité). La fréquence de toutes les hémorragies cliniquement pertinentes (sévères + non sévères) était de 3.3% (33 patients) dans le groupe rivaroxaban et de 2.8% (14 patients) dans le groupe AVK. Ces données montrent une efficacité et une sécurité comparables entre le groupe rivaroxaban et le groupe AVK dans le cadre de la cardioversion.
Patients atteints d’une fibrillation auriculaire non valvulaire, qui en raison d’une angioplastie coronaire avec la pose d’un stent sont traités en complément par un inhibiteur de P2Y12
L’étude multicentrique, ouverte PIONEER AF-PCI évaluait différents traitements anticoagulants chez des patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire qui devaient subir une angioplastie coronaire avec la pose d’un stent en raison d’une maladie artériosclérotique sous-jacente. Les patients ayant des antécédents d’accident vasculaire cérébral/d’AIT avaient été exclus de l’étude. Les participants de l’étude ont été randomisés pour une durée de 12 mois pour être traités soit par le rivaroxaban 15 mg une fois par jour (10 mg de rivaroxaban pour les patients présentant une clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min) en complément d’un inhibiteur de P2Y12 (p.ex. clopidogrel) soit par un AVK en complément d’une DAPT (administration pendant 3, 6 ou 12 mois suivie de la prise d’AAS à faible dose).
Le critère primaire de sécurité, à savoir les événements hémorragiques cliniquement significatifs, est survenu chez 109 (15.7%) patients dans le groupe rivaroxaban et chez 167 patients (24.0%) dans le groupe AVK (RR 0.59; IC à 95% 0.47-0.76; p <0.001). Le critère secondaire, une combinaison de décès CV, d’infarctus du myocarde (IM) et d’accident vasculaire cérébral, est survenu chez 41 (5.9%) patients dans le groupe rivaroxaban et chez 36 patients (5.2%) dans le groupe AVK; des thromboses de stent sont survenues chez 5 patients traités par le rivaroxaban et chez 4 patients traités par l’AVK.
L’étude PIONEER AF-PCI ne permet pas d’évaluation définitive du rapport bénéfice/risque de la posologie réduite de rivaroxaban (15 mg une fois par jour) en comparaison avec la posologie standard (20 mg une fois par jour) chez les patients atteints d’une fibrillation auriculaire non valvulaire, ce dernier point n’ayant pas été évalué dans le cadre de l’étude.